一种药物中间体呋喃类化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种呋喃类化合物的合成方法，更特别地涉及一种可用作药物中间体 的呋喃类化合物的合成方法，属于有机化学合成技术领域，尤其是医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 在有机化学尤其是药物化学领域中，杂环类化合物是众多天然产物、药物或功能 材料的最重要构建单元之一，尤其是在药物中通常都含有特定功能性的杂环。
[0003] 因此，有关杂环化合物的合成方法研究一直是科学工作者的重要工作。
[0004] 随着科技的进步和社会的发展，符合原子经济、可持续化学理念的方法学研究日 益受到人们的普遍重视，因而采用两种不同的碳氢化合物来构建新化学键的方法也越来越 得到人们的重视。
[0005] 其中，针对呋喃类化合物的合成方法，人们已经开发出了多条合成路线，例如：
[0006] Enrico Baciocchi 等("Electronic and Steric Effects in the Addition of Electrophilic I, 3-Dicarbonylalkyl Radicals to Styrenes'，，J. Org. Chem.，1991，56, 4772 - 4778)报道了一种由Ce(IV)催化的1，3-二羰基烷基自由基与苯乙 烯的氧化环化反应，其反应式如下：
[0008] 但该类方法的后处理复杂、原子经济性较差，不适合量产。
[0009] 碘类催化剂具有价廉易得的优势，且已经有报道关于碘类催化剂催化的氧化环化 反应，如：
[0010] Dimitra Kalpogiannaki 等（"Fused dihydrofur an s from the one-pot, three-component reaction of I, 3-cyclohexanedione, iodobenzene diacetate and alkenes"，Tetrahedron, 2013, 69, 1566-1575)报道了一种 1，3-环己烧二酬与稀经类 化合物的高效氧化环化反应方法，其反应式如下：
[0012] 如上所述，现有技术中已经公开了呋喃类化合物的多种合成方法，但为了探寻呋 喃类化合物的新型合成方法，提高物料的利用率，同时符合绿色原子经济的需求，仍存在继 续进行研究的必要和需求，正是基于该考虑，本发明人从而完成了本发明。
[0013] 需要注意的是，本申请是对申请人同日提交的另篇专利申请的进一步研究，两者 的内容互为参考。
【发明内容】
[0014] 为了克服上述所指出的缺陷以及寻求合成呋喃类化合物的合成方法，本发明人进 行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0015] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种可用作药物中间体的下式（III)所 示呋喃类化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，在有机溶剂中，于催化剂、氧化 剂、碱、助剂和活化剂的存在下，下式（I)化合物与下式（II)化合物在60-80°C下搅拌反应 8-12小时，反应结束后经后处理，从而得到所述式（III)化合物，
[0017] 其中，R1选自H、C「C6烷基、C「(：6烷氧基或卤素；
[0018] 1?2为苯基；
[0019] R3、心各自独立地选自C「C6烷基；
[0020] X为卤素。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0022] 在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C ^C6 烷基与氧原子相连后得到的基团。
[0023] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为钌化合物与三氟甲磺酸钪（Sc(OTf)3) 的混合物，其中钌化合物与三氟甲磺酸钪（Sc(OTf) 3)的摩尔比为2-3:1，例如可为2:1、 2. 5:1 或 3:1〇
[0025] 其中，所述钌化合物为二茂钌、三苯基膦氯化钌、四羰基二氯化二钌或十二羰基三 钌中的任意一种，最优选为三苯基膦氯化钌。
[0026] 在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为叔丁基过氧化氢（TBHP)、二乙酸碘苯 (Phi (OAc)2)、过氧化二苯甲酰、过氧苯甲酸叔丁酯或硝酸铈铵中的任意一种，最优选为硝 酸铈铵。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述碱为磷酸钾、乙酸钠、碳酸氢钠、叔丁醇钾、三异 丙醇胺、二乙醇胺或四甲基乙二胺（TMEDA)中的任何一种，最优选为三异丙醇胺。
[0028] 在本发明的所述合成方法中，所述助剂为硼酸三正丁酯或硼酸三环己基酯，优选 为硼酸三环己基酯。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，所述活化剂为氟代有机铜化合物，具体为 Cu(0Tf)2(三氟甲磺酸铜）、三氟乙酰丙酮铜或六氟乙酰丙酮铜中的任意一种，最优选为六 氟乙酰丙酮铜。
[0030] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为体积比为1:3的1，2-二氯乙烷与 DMF (N，N-二甲基甲酰胺）的混合物。
[0031] 其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况 进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详 细描述。
[0032] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为 1:1. 4-2,例如可为 1:1. 4、1:1. 6、1: L 8 或 1:2。
[0033] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与催化剂的摩尔比为 1:0.08-0. 14,即所述式（I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的钌化合物与三氟甲磺 酸钪（Sc(OTf)3)的总摩尔用量的比为1:0.08-0. 14,例如可为1:0. 08、1:0. 1、1:0. 12或 1:0. 14〇
[0034] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与氧化剂的摩尔比为1:1. 5-2,例 如可为 1:1. 5、1:1. 7、1:1. 9 或 1:2。
[0035] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与碱的摩尔比为1:2-3,例如可为 1:2、1:2· 5 或 1:3〇
[0036] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与助剂的摩尔比为1:0. 1-0. 2,例 如可为 1:0. 1、1:〇. 15 或 1:0. 2。
[0037] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与活化剂的摩尔比为 1:0. 15-0. 3,例如可为 1:0. 15、1:0. 2、1:0. 25 或 1:0. 3。
[0038] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应结束后，向反应 体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，然后过滤，调节滤液pH值为中性，再用乙酸乙 酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱分离， 以体积比为1:2的丙酮和氯仿的混合溶剂进行冲洗，从而得到所述式（III)化合物。
[0039] 综上所述，本发明提供了一种可用作药物中间的呋喃类化合物的合成方法，该方 法选择合适的反应物，并通过催化剂、氧化剂、碱和助剂、活化剂以及有机溶剂的综合选择， 从而可以高产率得到目的产物，在有机化学合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜 力。
【具体实施方式】
[0040] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0041] 实施例1
[0042]
[0043] 室温下和在氮气氛围下，向适量有机溶剂（为体积比为1:3的1，2-二氯乙烷与 DMF(N，N-二甲基甲酰胺）的混合物）中加入IOOmmol上式⑴化合物、HOmmol上式（II) 化合物、8mmol催化剂（为5. 4mmol三苯基膦氯化^!了与2. 6mmol三氟甲磺酸钪的混合物）、 150mmol氧化剂硝酸铺铵、200mmol碱三异丙醇胺、IOmmol助剂硼酸三环己基酯和15mmol活 化剂六氟乙酰丙酮铜；然后升温至60°C，并在该温度下搅拌反应12小时；
[0044] 反应结束后，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，然后过滤，调节滤 液PH值为中性，再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩， 残留物经硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的丙酮和氯仿的混合溶剂进行冲洗，从而得到 上式（III)化合物，产率为92. 3%。
[0045] 虫匪1?(〇)(：13,4001抱）：5 7.39((1，了 = 7.4抱，4!1)，7.32(^ = 7.6抱，4!1)，7.29-7. 23 (m，2H)，3. 68 (s，3H)，3. 61 (s，2H)，2. 34 (s，3H)。
[0046] 实施例2
[0047] 反应式同实施例1，具体操作过程如下：
[0048] 室温下和在氮气氛围下，向适量有机溶剂（为体积比为1:3的1，2-二氯乙烷与 DMF(N，N-二甲基甲酰胺）的混合物）中加入IOOmmol上式⑴化合物、170mmol上式（II) 化合物、10. 5mmol催化剂（为7. 5mmol三苯基膦氯化^!了与3mmol三氟甲磺酸钪的混合物）、 175mmol氧化剂硝酸铺铵、250mmol碱三异丙醇胺、15mmol助剂硼酸三环己基酯和23mmol活 化剂六氟乙酰丙酮铜；然后升温至70°C，并在该温度下搅拌反应10小时；
[0049] 反应结束后，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，然后过滤，调节滤 液PH值为中性，再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩， 残留物经硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的丙酮和氯仿的混合溶剂进行冲洗，从而得到 上式（III)化合物，产率为92. 5%。
[0050] 表征数据同实施例1。
[0051] 实施例3
[0052] 反应式同实施例1，具体操作过程如下：
[0053] 室温下和在氮气氛围下，向适量有机溶剂（为体积比为1:3的1，2-二氯乙烷与 DMF(N，N-二甲基甲酰胺）的混合物）中加入IOOmmol上式⑴化合物、200mmol上式（II) 化合物、14mmol催化剂（为10. 5mmol三苯基膦氯化^!了与3. 5mmol三氟甲磺酸钪的混合物）、 200mmol氧化剂硝酸铺铵、300mmol碱三异丙醇胺、20mmol助剂硼酸三环己基酯和30mmol活 化剂六氟乙酰丙酮铜；然后升温至80°C，并在该温度下搅拌反应8小时；
[0054] 反应结束后，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，然后过