一种2-取代喹唑啉的制备方法
【技术领域】 本发明涉及一种绿色高效制备2-取代喹唑啉的方法。
【背景技术】 喹唑啉是一类包含两个氮原子的杂环化合物，由于其具有很好的生物活性（抗菌、 抗癌、抗高血压等），目前已经发展成为一种十分重要的医药中间体。例如拉帕替尼 (Lapatinib)是一种口服的小分子表皮生长因子（EGFR:ErbB-l，ErbB-2)酪氨酸激酶抑制 剂，用于联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的的晚期或转移性乳腺癌；哌唑嗪（Prazosin) 用于轻、中度高血压。能降低心脏的前、后负荷，亦用于治疗心功能不全；厄洛替尼 (Erlotinib)可试用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的 三线治疗；利拉利汀（Linagliptin)通过与DPP-4可逆性结合而抑制该酶的活性，用于调节 2型糖尿病患者的血糖水平；易瑞沙（Iressa)，适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚 期或转移性非小细胞肺癌。 由于喹唑啉结构单元的重要性，目前已有许多制备2-取代喹唑啉的方法。传 统方法一般都是通过邻氨基苯甲酸或邻氨基苯甲腈（A. Witt, J. Bergman, Curr. Org. Chem. 2003, 7, 659)、邻卤代苯甲醛（或酮）和盐酸脒（(：.!1皿即，￥.?11，^11，￥· Jiang, Y. Zhao, Chem. Commun. 2008, 47, 6333 ；V. L. Truong, M. Morrow, Tetrahedron Lett. 2010, 51, 758 J. Ju, R. Hua, J. Su, Tetrahedron, 2012, 68, 9364)、邻卤代苄胺和苯甲 酰胺（C. Wang, S. Li, H. Liu, Y. Jiang, H. Fu, J. Org. Chem. 2010, 75, 7936)、邻氨基苄胺和苯 甲酸（H. Yuan, W. J. Yoo, H. Miyamura, S. Kobayashi, Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 2899 ; Z. Chen, J. Chen, M. Liu, J. Ding, W. Gao, X. Huang, H. Wu, J. Org. Chem. 2013, 78, 11342)等作为 主要起始原料来合成2-取代喹唑啉。
[0004] 近年来，一些通过碳氢活化构建2-取代喹唑啉的方法已经逐渐发展起来。这 些反应以邻氨基酮（或醛）为底物，与碳源和氮源（苄胺、含碳溶剂与氨水等）通过 缩合、碳氢氨基化和氧化等串联过程一步就能构建2-取代喹唑啉（J. Zhang，D. Zhu，C. Yu, C. Wan and Z. Wang, Org. Lett. 2010, 12, 2841 ；J. Zhang, C. Yu, S. Wang, C. Wan, Z. Wang, Chem. Commun. 2010, 46, 5244 ；B. Han, C. Wang, R. -F. Han, ff. Yu, X. -Y. Duan, R. Fan, X. -L. Yang, Chem. Commun· 2011, 47, 7818 ；Y. Yan, Z. Wang, Chem. Commun. 2011, 47, 9513 ； D. Zhao, Q. Shen, J. -X. Li, Adv. SyntL CataL 2015, 357, 339)。然而，目前的制备方法存在着 条件苛刻、原料不易得、底物范围狭窄、氧化剂及反应副产物不够绿色等缺点。 因此，发展一种使用廉价高效的催化剂、底物范围广、操作简单和环境友好的制备 2-取代喹唑啉的新方法是十分渴求的。
【发明内容】
本发明的目的是提供一种制备2-取代喹唑啉的方法，使反应更绿色环保，更经济、更 实用。 为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种2-取代喹唑啉的制备方法，在 反应容器中加入邻氨基苯酮、芳基乙酸、无机铵盐、金属铜化合物和有机溶剂，所述邻氨基 苯酮、芳基乙酸与无机铵盐的物质的量之比1:1~3:1~3,所述金属铜化合物的物质的量 为邻氨基苯酮的物质的量的5~20 %，抽真空后再用氧气置换1~4次，在80~120°C的 条件下反应4~20小时，反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫 酸钠干燥，减压旋干乙酸乙酯后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析，得到2-取代 喹唑啉。 所述邻氨基苯酮的化学结构通式为：
其中R1为不同取代基的苯基、2-萘 基、C1-C16的烷基或环烷基中的一种；R2为氢原子、氯或硝基中的一种。 所述芳基乙酸的结构通式为R3~COOhi ,其中R3为氢、氟、氯、溴，三氟甲基、甲基及甲 氧基取代的苯基、1-萘基、2-噻吩基中的一种。 所述无机铵盐为乙酸铵、氯化铵、氨水中的一种。 所述金属铜化合物为乙酸铜、三氟乙酸铜、溴化铜、氯化酮、三氟甲磺酸铜、碘化亚铜、 溴化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜中的一种。 所述氧气的压力为1个标准大气压。 所述有机溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈中的一种。 所述邻氨基苯酮、芳基乙酸和无机铵盐的物质的量之比1:2: 2。 本发明的有益效果是： 1. 本发明采用金属铜盐作为催化剂，廉价低毒且不需要配体；使用氧气作为氧化剂， 更加安全；反应的副产物仅为二氧化碳气体和水，绿色无污染； 2. 本发明所述原料邻氨基酮、芳基乙酸和铵盐都为来源广泛，容易获得； 3. 本催化体系对一系列取代的邻氨基酮和芳基乙酸的产率在80%以上，官能团兼容 性高，相对于以前的方法，底物范围更广。 【具体实施方式】 下面结合具体实施例对本发明进一步详细说明。除非特别说明，本发明采用的试剂、设 备和方法为本技术领域常规市购试剂、设备和常规使用的方法。 实施例一：
反应瓶中加入 la(2mmol，394mg)，2a(4mmol，678mg)，乙酸铵（4mmol，308mg)，乙酸铜 (20mol%，80mg)及NMP(lOmL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120°C 加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠 干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物3aa， 收率为97%。白色固体，]\^:190-192°(： ;1!1匪1?(4001抱，〇)(：13):3 8.65((1，了 = 8.4抱， 2H)，8. 18-8. 12 (m，2H)，7. 92-7. 85 (m，3H)，7. 64-7. 54 (m，4H)，7. 48 (d，J = 8. 4Hz，2H) ;13C NMR(100MHz，CDCl3) : δ 168. 7,159. 3,151. 9,137. 6,136. 9,136. 7,133. 9,130. 3,130. 21， 130. 18,129. 2,128. 9,128. 7,127. 4,127. 2,121. 8。 实施例二：
反应瓶中加入 la(2mmol，394mg)，2b(4mmol，544mg)，乙酸铵（4mmol，308mg)，乙酸铜 (20mol%，80mg)及NMP(lOmL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120°C 加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸 钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3&13，收率为88%。淡黄色固体，]\^:117-119°(：;1!1匪1?(4001抱，〇)(：1 3):5 8.72-8.68(111， 2H)，8. 18-8. 10 (m，2H)，7. 90-7. 85 (m，3H)，7. 62-7. 56 (m，3H)，7. 55-7. 47 (m，4H) ;13C 匪R(100MHz，CDCl3) : δ 168. 5,160. 3, 152. 0,138. 2,137. 8,133. 7,130. 3,130. 1，129. 2， 128. 8,128. 7,127. 15,127. 14,121. 8。 实施例三：
反应瓶中加入 la(2mmol，394mg)，2c(4mmol，616mg)，乙酸铵（4mmol，308mg)，乙酸铜 (20mol%，80mg)及NMP(lOmL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120°C 加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠 干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物3ac， 收率为95%。白色固体，]\^ :153-155 °(：;1!1匪1?(4001抱，〇)(：13):5 8.73-8.67(111，2!1)， 8. 15-8. 10 (m，2H)，7. 91-7. 85 (m，3H)，7. 62-7. 58 (m，3H)，7. 57-7. 52 (m，1H)，7. 23-7. 16 (m， 2H) ;13C NMR(100MHz，CDCl3) : δ 168. 6,164.8 (d，Jcf= 248.6Hz)，159. 4,152.0,137. 7， 134. 5 (d，Jc F= 2. 8Hz)，133. 8,130. 9 (d，J c F= 8. 6Hz)，130. 3,130. 1，129. 2,128. 7,127. 2， 126. 8,121. 7,115. 6(d，Jc F= 21. 3Hz)。 实施例四：
反应瓶中加入 la(2mmol，394mg)，2d(4mmol，864mg)，乙酸铵（4mmol，308mg)，乙酸铜 (20mol%，80mg)及NMP(lOmL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120°C 加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠 干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物3ad， 收率为82%。白色固体，]\^ :192-194°(：;1!1匪1?(4001抱，〇)(：13) :5 8.60-8.56(111，2!1)， 8.16-8.11(m，2H)，7.92-7.86(m，3H)，7.67-7.50(m，6H) ;13C NMR(100MHz，CDC13) :δ168·6， 159. 4, 152. 0, 137. 6, 137. 2, 133. 9, 131. 8, 130. 4, 130. 3, 130. 2, 129. 2, 128. 7, 127. 4， 127. 2,125. 5,121. 9〇 实施例五：
反应瓶中加入 la(2mmol，394mg)，2e(4mmol，678mg)，乙酸铵（4mmol，308mg)，乙酸铜 (20mol%，80mg)及NMP(lOmL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120°C 加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫 酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产 物3&〇，收率为97%。白色固体，]\^ :116-118°(：;1!1匪1?(4001抱，0)(：13) :5 8.70(8，1!1)， 8. 61-8. 58 (m，1H)，8. 19-8. 12 (m，2H)，7. 93-7. 86 (m，3H)，7. 64-7. 55 (m，4H)，7. 49-7. 43 (m， 2H) ;13C NMR(100MHz，CDCl3) : δ 168. 7,159. 0,151. 9,137. 6,134. 8,133. 9,130. 6,130. 3， 130. 2,129. 9,129. 3,128. 8,128. 7,127. 6,127. 2,126. 9,122. 0。 实施例六：
反应瓶中加入 la(2mmol，394mg)，2f (4mmol，678mg)，乙酸铵（4mmol，308mg)，乙酸铜 (20mol%，80mg)及NMP(lOmL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120°C 加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫 酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产 物 3af，收率为 93 %。白色固体，Mp :93-95 °C JH NMR(400MHz，CDCl3) : δ 8. 27-8. 19(m， 2H)，7· 98-7. 86 (m，4H)，7· 67-7. 62 (m，1H)，7· 60-7. 52 (m，4H)，7· 44-7. 37 (m，2H) ;13C 匪R(100MHz，CDCl3) : δ 168. 7,161. 2, 151. 2,138. 2,137. 2,134. 2,133. 2,132. 0,130. 7， 130. 5,130. 4,130. 3,128. 9,128. 8,128. 1，127. 2,127. 0,121. 5。 实施例七：
反应瓶中加入 la(2mmol，394mg)，2g(4mmol，824mg)，乙酸铵（4mmol，308mg)，乙酸铜 (2〇111〇1%，8〇11^)及匪？（1〇1^)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120°(：加 热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干 燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物3ag，收 率为 99%。白色固体，Mp :124-126°C JH NMR(400MHz，CDCl3) : δ 8. 82(d，J = 8· 0Hz，2H)， 8.21(d，J = 8·4Ηζ，1Η)，8· 15 (CldJ1= 8.4Hz，J2= 0·8Ηζ，1Η)，7