酮基丙二酸化合物的制造方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种通过使丙二酸二酯等丙二酸化合物与二氧化氯反应而制造酮基 丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物或其水合物的方法。
【背景技术】
[0002] 酮基丙二酸二酯或其水合物是作为与二胺类反应而制造吡嗪-2-酮-3-羧酸酯衍 生物的原料而有用的化合物（参见专利文献1-4、以及非专利文献1-2)。该反应特别是作为 由芳香族二胺制造喹唑酮（? ^ ?寸卩^ 衍生物的方法而用于医药和农药等的制造。
[0003] 以往，作为由丙二酸二酯合成酮基丙二酸二酯的方法，已报导有直接的方法或间 接的方法。但是，这些方法均存在有问题。作为由丙二酸二酯合成酮基丙二酸二酯的方法， 已知例如有通过二氧化硒（例如，参见非专利文献3)、三氧化二氮（例如，参见非专利文献 4)、三氧化铬（例如，参见非专利文献6)等氧化剂氧化丙二酸二酯而生成酮基丙二酸二酯 的方法。但是，这些方法均存在有试剂的严重毒性或操作困难等问题。
[0004] 而且，还已知有使丙二酸二酯的活性亚甲基部分经溴取代的化合物与硝酸银反应 的方法（例如，参见非专利文献7)、使丙二酸二酯的活性亚甲基部分经偶氮基取代的化合 物与二甲基二氧杂环丙烷（7于少才?シ7 > )反应的方法（例如，参见非专利文献 8)、使丙二酸二酯的活性亚甲基部分被亚甲基取代后得到的化合物与臭氧反应的方法（例 如，参见非专利文献5和9)、使丙二酸二酯的活性亚甲基部分经羟基取代的化合物在贵金 属催化剂的存在下反应的方法（例如，参见专利文献5)等生成酮基丙二酸二酯的方法。但 是，这些方法中，有使用价格远高于丙二酸二酯的羟基丙二酸（夕;卟口 >酸）作为原料的 难题，或必须事先修饰丙二酸二酯的活性亚甲基部分。因此，这些方法中存在有经济上和操 作上的问题。除此之外，这些方法中尚存在有使用高价试剂、使用特殊试剂、使用高价催化 剂或使用过渡金属等问题。
[0005] 进一步地，已报导有使丙二酸二酯与亚氯酸钠反应的方法（参见专利文献6)。专 利文献6所记载的方法虽优于专利文献6以前已知的现有技术，但如下所述，当考虑到经济 和环境层面时，仍有改善的余地。
[0006] 现有技术文献
[0007] 专利文献
[0008] 专利文献1 :美国专利第6329389号说明书
[0009] 专利文献2 :美国专利第6348461号说明书
[0010] 专利文献3 :美国专利第4296114号说明书
[0011] 专利文献4 :W0 2005/21547号公报
[0012] 专利文献5 :日本特开平8-151346号公报
[0013] 专利文献6 :W0 2010/150548号公报
[0014] 非专利文献
[0015] 非专利文献 I :J. W. Clark-Lewis 等，J. Chem. Soc.，1957,430-439。
[0016] 非专利文献 2 :Fumio Yoneda 等，J. Chem. Soc. Perkin Transactions 1，1987， 75-83〇
[0017] 非专利文献 3 :S. Astin 等，J. Chem. Soc.，1933, 391-394。
[0018] 非专利文献 4 :Α· W. Dox，Organic Syntheses，4,1925, 27_28〇
[0019] 非专利文献 5 〖Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis， 3711 (2001) 〇
[0020] 非专利文献6 :Liang Xian Iiu等，Chinese Chemical Letters，3,1992, 585-588。
[0021] 非专利文献 7 :Chem. Abstr.，123 :256144。
[0022] 非专利文献 8 :Antonio Saba，Synthetic Communications，24,695-699 (1994)。
[0023] 非专利文献 9 :Lutz F.等，Organic Syntheses，71，214-219 (1993) 〇
【发明内容】
[0024] 本发明所要解决的技术问题
[0025] 本发明的目的是提供从经济上和环境上的观点以及安全性的观点来看，以更优选 的方法来制造工业上有用的酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物或其水合物的方法。
[0026] 本发明的又一个目的是提供可避免爆炸的危险性、且也可抑制反应失控、极为安 全地制造酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物或其水合物的方法。
[0027] 本发明的另一个目的是提供可解决上述现有技术中1个以上的缺点或问题的、制 造酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物或其水合物的方法。解决技术问题的技术手段
[0028] 有鉴于上述情况，本发明者针对制造酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物或其水 合物的方法不断潜心研究，其结果意外地发现，通过使以下述通式（1)表示的丙二酸化合 物与二氧化氯反应而生成以下述通式（2)表示的酮基丙二酸化合物或其水合物，并基于此 发现完成了本发明。
[0029] 特别是发现，通过在控制含有丙二酸二酯等丙二酸化合物的水溶液或悬浊液等的 PH的同时，导入二氧化氯气体，即可安全且有效地制造酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合 物或其水合物。
[0030] 即，本发明涉及使以下述通式（1)表示的丙二酸化合物与二氧化氯反应而制造以 下述通式（2)表示的酮基丙二酸化合物或其水合物的方法。特别涉及一种以通式（2)表示 的酮基丙二酸化合物或其水合物的制造方法，其特征在于，使丙二酸化合物与二氧化氯的 反应在pH 4~pH 11，优选在pH 5~pH 10的范围内进行，
[0031] [化学式1]
[0033] (式中，R可以相同或不同，表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的环 烷基、可具有取代基的芳香族烃基、或可具有取代基的芳香族杂环基，2个R也可以互相结 合形成环），
[0034] [化学式2]
[0036] (式中，R表示与上述相同的含义）。
[0037] 本发明的效果
[0038] 通过本发明的方法，提供酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物或其水合物的新的 工业上的制造方法。
[0039] 本发明的特征在于，使以通式（1)表示的丙二酸化合物（原料化合物）与作为氧 化剂的二氧化氯进行反应。本发明者们首次发现二氧化氯具有特异性氧化丙二酸二酯等丙 二酸化合物的亚甲基部分的能力。
[0040] 另一方面，专利文献6所记载的制造方法中，使用亚氯酸钠等亚氯酸盐作为氧化 剂。作为制造当作氧化剂使用的亚氯酸钠等亚氯酸盐的方法，已知例如有通过使二氧化氯 与氢氧化钠等碱和过氧化氢等还原剂反应而制造的方法。总之，此方法中，以二氧化氯为原 料来制造当作氧化剂使用的亚氯酸钠等亚氯酸盐，将其作为氧化剂使用。即，此方法中，必 须制造亚氯酸钠等亚氯酸盐。另一方面，本发明的方法中，可直接使用二氧化氯，从无需制 造亚氯酸钠等亚氯酸盐这一点来看，变得可更为简便地得到目标产物。
[0041] 本发明的方法的特征在于，在丙二酸二酯等丙二酸化合物的氧化反应中，使用二 氧化氯气体作为氧化剂。作为本发明的方法的优选方式，是将反应的pH控制在pH 4~pH 11，优选控制在pH 5~pH 10的范围内的方法。如下述实施例所示，首次发现，在控制反应 的PH的情况下，通过二氧化氯使所期望的反应有效地进行。
[0042] 专利文献6中所记载的制造方法中，已暗示优选反应的pH为酸性区域的观点。另 一方面，本发明的方法中，不仅是在弱酸性区域（例如pH5~6)，在由中性区域（例如pH 6~8)至碱性区域（例如pH 8~10)中，也观察到所期望的反应进行。因此，在酮基丙二 酸二酯等酮基丙二酸化合物的制造方法中，通过本发明的方法而提供与反应的pH相关的 新选择。例如，一般在化学工业中，多为中性条件优于酸性条件的情况，而本发明的方法可 以认为是工业上优选的方法。进一步地，以上述通式（1)表示的丙二酸化合物（原料化合 物）的酯残基的稳定性，可以认为存在有稳定性依PH而异的情况。在这样的情况下，本发 明的方法可提供新的或优选的反应条件的选择。此处，以上述通式（1)表示的丙二酸化合 物的酯残基是指上述通式（1)中的R。
[0043] 进一步地，本发明中，本发明者们发现在丙二酸二酯等丙二酸化合物的氧化反应 中安全且有效地使用二氧化氯气体的方法。
[0044] 本发明的方法所使用的二氧化氯，是在低浓度时作为纸浆、纤维或食品的漂白剂， 或者作为水的消毒等杀菌剂而安全使用的物质。进一步地，二氧化氯价格低廉，在工业上优 选。但是，另一方面，二氧化氯也是已知在高浓度时具有爆炸等危险性的物质。然而，根据 本发明的方法，通过以低浓度吹入必要量的二氧化氯气体便可进行反应，体系内不会充满 过量的二氧化氯，可避免爆炸的危险性，因而变得还可抑制反应失控。而且，有机合成反应 中，虽因发热和诱导期等而必须有冷却和分开投料（分割投入）或滴入投料等适当对策或 注意的情况存在，但若根据本发明的方法，这些对策或注意变得容易。
[0045] 因此，根据本发明的方法，可抑制爆发的危险性和反应失控，极为安全地从丙二酸 二酯等丙二酸化合物生成酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物或其水合物。其结果，根据 本发明的方法，可以高效地在工业上高收率和高纯度地制造酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸 化合物或其水合物。
[0046] 进一步地，专利文献6所记载的制造方法中，使用乙酸等羧酸化合物。所使用的乙 酸等羧酸化合物成为废弃物的可能性高，其再利用也不简便，也成为环境污染的原因。然 而，根据本发明的方法，即使不使用乙酸等羧酸化合物，仍可制造作为目标的酮基丙二酸二 酯等酮基丙二酸化合物。不使用乙酸等羧酸化合物，有助于削减成本并降低给环境造成的 负担。
[0047] 本发明的方法中，解决工业化中所预期的试剂的严重毒性或操作困难等问题，无 需特殊试剂，无需高价试剂，更无需贵金属之类的过渡金属，便可制造酮基丙二酸二酯等酮 基丙二酸化合物。而且，本发明的方法中，因为也不产生来自于催化剂或过渡金属的有害废 弃物，所以废弃物处理容易，保护环境，工业上的利用价值高。
[0048] 根据本发明的方法，可使用容易得到的以通式（1)表示的丙二酸二酯等丙二酸化 合物作为原料。本发明的方法中的原料的丙二酸二酯等丙二酸化合物是广泛使用于有机合 成中的化合物，容易安全得到。而且，本发明的方法中，无需事先修饰丙二酸二酯等的活性 亚甲基部分，可使丙二酸二酯等直接反应，因而无经济上和操作上的问题。进一步地，本发 明的方法中，可使用水作为溶剂。水的安全性高且价格低廉、容易操作。
[0049] 进一步地，本发明的方法无需高温和高压，可选择稳定的反应条件，可在适于工业 化的简便条件下制造酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物。
[0050] 如上所述，本发明的方法作为工业上的制造方法是极为有用的。
【具体实施方式】
[0051] 以下对本发明进行详细说明。
[0052] 若更详细地说明本发明，则本发明为下述[1]至[61]。
[0053] [1] -种酮基丙二酸化合物或其水合物的制造方法，所述方法是使以通式（1)表 示的丙二酸化合物与二氧化氯反应而制造通式（2)表示的酮基丙二酸化合物或其水合物 的方法，
[0054] [化学式3]
[0056] (式中，R可以相同或不同，表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的环 烷基、可具有取代基的芳香族烃基、或可具有取代基的芳香族杂环基，2个R也可以互相结 合形成环），
[0057] [化学式4]
[0059] (式中，R表示