银杏内酯b衍生物及其在药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体设及新的银杏内醋B衍生物及其药物组合物，进 一步设及所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 屯、脑血管疾病是一种严重危害人类，特别是50岁W上中老年人生命和健康的常 见病。随着老年人口的不断增加和生活水平的提高，屯、脑血管疾病的发病率呈不断上升的 趋势。据W!阳数据显示，2008年约1730万人死于屯、脑血管疾病，占全球死亡总数的30%。 预计2030年，死于屯、脑血管疾病的人数将增加至2330万人。
[0003] 银杏内醋B(Ginkgolide B，GB)是从银杏叶中提取的一种六环笼状结构的二祗化 合物，是一种强活性的血小板活化因子（platelet-activating factor, PAF)括抗剂，它能 竞争性地与PAF受体结合，抑制PAF的作用；临床上可用于治疗与PAF相关的疾病，如屯、脑 血管疾病、急性炎症、哮喘等，同时对损伤神经元也有保护作用，还具有抗氧化、延缓衰老的 作用。但是，由于银杏内醋B刚性的六环笼状结构，水溶性差，生物利用度低，限制了其药效 的发挥，从而影响其在临床上的应用。 发明摘要
[0004] 本发明提供一种新的银杏内醋B衍生物及其药物组合物，W及所述化合物或所述 药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于防护、处理、治疗或减轻患者的屯、脑血管疾 病。
[0005] 一方面，本发明提供了一种银杏内醋B衍生物，其为式（I)所示化合物或式（I)所 示化合物的水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，
[0006]
[0007]其中，各Ri和R2独立地为H、-C( = 0) -0-(CR3r4)m-R5、-C( = 0) -NR6- (CR3r4)m-R5 或-c(=0)-邸2- (CR3R4)。-护，且R郝R2不同时为H; 阳00引各R嘴R4独立地为Η或烷基；
[0009] 各R5独立地为杂环基、芳基或杂芳基；
[0010] 各R6独立地为Η或烷基； |；0011] 各m独立地为0、1、2、3或4 ; 阳01引各η独立地为0、1或2;
[001引其中，R3、R4、R5和R6中所述的各烷基、杂环基、芳基和杂芳基可独立任选地被氨、 径基、硝基、氯基、面素、烷基、面代烷基、-NR3Rb、烷氧基、酷基、横酷基、环烷基、杂环基、芳基 或杂芳基单取代或相同或不同的多取代；
[0014] 各R3和Rb独立地为氨、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、酷基或横酷基。
[0015] 在一些实施方案中，各R5独立地为C2 1。杂环基、Ce1。芳基或C1e杂芳基，所述的 C2 1。杂环基、Ce1。芳基和C1g杂芳基可独立任选地被氨、氣、氯、漠、舰、径基、硝基、氯基、C1 4 烷基、-NlTRb、Cl4烷基氧基、面代C1 4烷基、横酷基、酷基、C3 7环烷基、C2 6杂环基、Ce 1。芳基 或。e杂芳基单取代或相同或不同的多取代；
[0016] 其中，各R3和Rb独立地为氨、C1 4烷基、C3e环烷基、C2 5杂环基、苯基、C1 5杂芳基、 酷基或横酷基。
[0017] 在另一些实施方案中，各R5独立地为含氮的C2 5杂环基、Ce1。芳基或含氮的C1g杂 芳基，所述的含氮的C2e杂环基、Ce 1。芳基和含氮的C1 g杂芳基可独立任选地被氣、氯、漠、 径基、硝基、氯基、Cl4烷基、-NRaRb、Cl4烷基氧基、面代C1 4烷基、甲基横酷基、乙酷基、环己 基、吗嘟基、赃晚基、苯基、化晚基或喀晚基单取代或相同或不同的多取代；
[0018] 其中，各R3和Rb独立地为氨、甲基、乙基、丙基、下基、酷基或横酷基。
[0019] 在一些实施方案中，各R呀日R4独立地为Η或C1 4烷基，所述的C1 4烷基可独立任 选地被氣、氯、漠、甲基、乙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或甲氧基单取代或相同或不同的 多取代。
[0020] 在一些实施方案中，各R6独立地为Η或C14烷基，所述的C14烷基可独立任选地被 氣、氯、漠、甲基、乙基、苯基或化晚基单取代或相同或不同的多取代。
[0021] 在一些实施方案中，各R呀ΡR4独立地为Η、甲基、乙基或丙基；其中，所述R3和R4 中的甲基、乙基和丙基独立任选地被氣、氯、漠、甲基、乙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或 甲氧基单取代或相同或不同的多取代。
[0022] 在一些实施方案中，各R5独立地为化咯烷基、化挫烷基、咪挫嘟基、咪挫烷基、赃晚 基、吗嘟基、赃嗦基、苯基、糞基、咪挫基、化咯基、化挫基、化晚基、喀晚基、化嗦基、嚷挫基、 苯并咪挫基、吗I噪基、咪挫并化晚基、化挫并化晚基、化挫并喀晚基、哇嘟基、异哇嘟基或哇 挫嘟基；其中，所述的化咯烷基、化挫烷基、咪挫嘟基、咪挫烷基、赃晚基、吗嘟基、赃嗦基、苯 基、糞基、咪挫基、化咯基、化挫基、化晚基、喀晚基、化嗦基、嚷挫基、苯并咪挫基、吗I噪基、咪 挫并化晚基、化挫并化晚基、化挫并喀晚基、哇嘟基、异哇嘟基和哇挫嘟基独立任选地被氣、 氯、漠、径基、硝基、氯基、甲基、乙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、Ξ氣甲基、甲基 横酷基、乙酷基、环己基、吗嘟基、赃晚基、苯基、化晚基或喀晚基单取代或相同或不同的多 取代。
[0023] 在一些实施方案中，各R6独立地为Η、甲基、乙基或丙基；其中，所述的甲基、乙基 和丙基独立任选地被氣、氯、漠、甲基、乙基、苯基或化晚基单取代或相同或不同的多取代。
[0024]一方面，本发明提供了一种制备如本发明所述的式（I)所示的银杏内醋Β衍生物 的方法，其特征在于，式（II)所示的化合物， 阳0巧]
[0026] 其中，R3、R4、r5和m具有如本发明所描述的含义，
[0027] 在溶剂1中，在碱1的作用下与亲电试剂发生亲核取代反应，得到式（III)所示化 合物或其盐，
[0028]
[0029] 其中，R3、R4、r5和m具有如本发明所描述的含义，
[0030] 然后，式（III)所示化合物或其盐与银杏内醋B在溶剂2中发生缩合反应，得到式 (la)或（Ib)所示的化合物，
[0031]
阳0巧其中，R3、R4、r5和m具有如本发明所描述的含义。
[0033] 另一方面，本发明还提供了一种制备如本发明所述的式（I)所示的银杏内醋B衍 生物的方法，其特征在于，式（Ila)所示的化合物，
[0034]
[00对其中，R3、R4、r5和m具有如本发明所描述的含义，
[0036] 在溶剂3中，在碱3的作用下与亲电试剂发生反应，得到式（IV)所示化合物，
[0037]
[00測其中，R3、R4、r5和m具有如本发明所描述的含义，
[0039] 然后，式（IV)所示化合物与银杏内醋B在溶剂4中发生反应得到式（Ic)或（Id) 所示的化合物，
[0040]
[OOW 其中，R3、R4、r5和m具有如本发明所描述的含义。
[0042] 另一方面，本发明还提供了一种制备如本发明所述的式（I)所示的银杏内醋B衍 生物的方法，其特征在于，式（lib)所示的化合物，
[0043]
[0044] 其中，Z为-0-或-NR6-，r6具有如本发明所描述的含义， W45]R3、R4、R5和m具有如本发明所描述的含义，
[0046] 在溶剂5中，与银杏内醋B、光气或双光气或Ξ光气在碱4的作用下反应得到式 (le)或式（If)所示的化合物，
[0047]
[0048]其中，Z为-0-或-NR6-， W例R3、R4、r5、r6和m具有如本发明所描述的含义。
[0050] 一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明所述的任一化合物。
[0051] 在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物进一步包含药学上可接受的载体、 赋形剂、稀释剂、辅剂和媒介物的至少一种。
[0052] 另一方面，本发明提供了所述的化合物或所述的药物组合物在制备药物中的用 途，其中，所述药物用于防护、处理、治疗或减轻患者的屯、脑血管疾病。
[0053]在一些实施方案中，本发明所述的屯、脑血管疾病包含高血压、先屯、病、冠屯、病、屯、 肌梗死、急性屯、肌梗死、急性冠状动脉综合征、冠状动脉疾病、冠状动脉血管再通术、动脉 粥样硬化、左主干病变、分叉病变、屯、绞痛、血栓、风湿性屯、脏病、肺源性屯、脏病、感染性屯、脏 病、内分泌病性屯、脏病、贫血性屯、脏病、屯、脏神经症、营养代谢性屯、脏病、主动脉瘤、下肢动 脉硬化疾病、周围动脉疾病、烦内动脉瘤、动脉硬化性动脉瘤、缺血性脑卒中、出血性脑卒 中、高血脂、动脉硬化、运动巧死、屯、源性巧死、低血压、血管栓塞、肺栓塞、屯、律失常、房颤、 屯、力衰竭、屯、肌疾病、屯、包疾病、瓣膜病、高血压性脑病、高血压合并脑卒中、脑动脉炎、脑动 脉硬化、血管性痴呆或慢性屯、功能不全。
[0054] 另一方面，本发明提供了所述的化合物或所述的药物组合物在制备药物中的用 途，其中，所述药物用于防护、处理、治疗或减轻与血小板活化因子（PA巧相关的疾病。
[(K)对本发明详细说明书
[0056] 定义和一般术语
[0057] 现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本 发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明 范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实 践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的 一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下（包括但不限于所定义的术语、术语应用、所 描述的技术，等等），W本申请为准。
[0058] 应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行 了描述，但也可W在单个实施例中W组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见， 在单个实施方案中进行了描述，但也可W单独或W任意适合的子组合提供。
[0059] 除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的 通常理解相同的含义。本发明设及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发 明。
[0060] 除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与 元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994 一致。此外，有机化学一般原理可参 考"OrganicChemistry",ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999, 和"March'sAdvancedOrganicChemistry'^yMichaelB.SmithandJerryMarch,John Wil巧&Sons,化wYork:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
[0061] 除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词"一"、"一个（种）" 和"所述"旨在包括"至少一个"或"一个或多个"。因此，本文所使用的运些冠词是指一个 或多于一个（即至少一个）宾语的冠词。例如，"一组分"指一个或多个组分，即可能有多于 一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
[0062] 术语"包含"为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的 内容。
[0063] 像本发明所描述的，本发明的化合物可W任选地被一个或多个取代基所取代，如 上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。
[0064] 应了解"任选取代的"运个术语与"取代或非取代的"运个术语可W交换使用。一 般而言，术语"取代的"表示所给结构中的一个或多个氨原子被具体取代基所取代。"任选 取代的"是指所给结构或基团未被取代，或所给结构或基团被一个或多个具体取代基所取 代。除非其他方面表明，一个任选的取代基可W在被取代基团的各个可取代的位置进行取 代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那 么取代基可W相同或不同地在各个位置取代。其中，所述的取代基可W是，但并不限于，氧 代（=0)、氨、気、氛基、硝基、面素、径基、琉基、-NR3Rb、烷基、面代烷基、烷氧基、酷基、酷氧 基、横酷基、簇基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基等；各R3和Rb独立地为，但并不限于，氨、烧 基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、酷基或横酷基等。其中，所述的各取代基可w进一步被一 个或多个选自氧代（=0)、氨、気、氛基、硝基、面素、径基、琉基、-NR3Rb、烷基、面代烷基、烧 氧基、酷基、酷氧基、横酷基、簇基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的取代基所取代。
[0065]另外，需要说明的是，除非W其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式 "各…独立地为"与各自独立地为"和"…独立地为"可W互换，均应做广义理解，其既可 W是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可W表示在相 同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
[0066]术语"任选"或"任选地"是指随后描述的事件或情形可W但不一定出现，即，该描 述包括其中所述事件或情形出现的情况W及不出现的情况。例如，"任选的被径基单取代或 相同或不同的多取代"包括某一基团被径基单取代或相同或不同的多取代的情况，W及该 基团不被径基取代的情况。
[0067] 在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特 别指出，本发明包括运些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语 "Ci-Ce烷基"或"C1-6烷基"特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C日烷基和C6烧 基。
[0068] 在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该 基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该 变量的马库什基团定义列举了 "烷基"或"芳基"，则应该理解，该"烷基"或"芳基"分别代 表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
[0069] 本发明使用的术语"烷基"或"烷基基团"，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链 或支链的一价控基基团，其中，所述烷基基团可W任选地被一个或多个本发明描述的取代 基所取代。在一些实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一些实施方案中，烷基基 团含有1-6个碳原子；在又一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一些实施方 案中，烷基基团含有1-3个碳原子。在一些具体的结构中，当烷基基团清楚地表示为连接基 团时，则该烷基基团代表连接的亚烷基基团，例如，基团（Ce1。芳基）-(C1e烷基）-中的C1e 烷基应当理解为Cle亚烷基。
[0070] 烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正下基，异下基， 仲下基，叔下基，正戊基，2-戊基，3-戊基，2-甲基-2-下基，3-甲基-2-下基，3-甲基-1-下 基，2-甲基-1-下基，正己基，2-己基，3-己基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲 基-2-戊基，3-甲基-3-戊基，2-甲基-3-戊基，2, 3-二甲基-2-下基，3, 3-二甲基-2-下 基，正庚基，正辛基，等等。
[0071]术语"亚烷基"表示从饱和的直链或支链控基中去掉两个氨原子所得到的饱和的 二价控基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。在一些实施方案中，亚 烷基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一 些实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；还在一些实施方案中，亚烷基基团含有1-2 个碳原子。运样的实例包括亚甲基（-邸2-)，亚乙基（包括-邸2邸2-或-邸(邸3)-)，亚异丙 基（包括-CH(CH3)C&-或-"邸3)2-)等等。其中，所述亚烷基可W任选地被一个或多个本 发明所描述的取代基所取代。
[0072]术语"烷氧基"表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具 有如本发明所述的含义。烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基，乙氧基，1-丙氧基， 2-丙氧基，1-下氧基等等。
[0073]术语"面代烷基"或"面代烷氧基"表示烷基或烷氧基基团被一个或多个面素原子 所取代，运样的实例包含，但并不限于，Ξ氣甲基、Ξ氣甲氧基等。 W74] 术语"氨基"表示基团-畑2。
[00巧]术语"环烷基"表示含有3-12个环碳原子的，单价或多价的非芳香性的饱和或部 分不饱和单环、双环或Ξ环体系。其中，所述环烷基基团可W任选地被一个或多个本发明描 述的取代基所取代。在一些实施方案中，环烷基包含3-10个环碳原子；在另一些实施方案 中，环烷基包含3-8个环碳原子；在又一些实施方案中，环烷基包含3-6个环碳原子。环烧 基基团的实例包括，但并不限于，环丙基、环下基、环戊基、环己基，等等。
[0076] 术语"杂环基"是指包含3-12个环原子的，非芳香族的饱和或部分不饱和的单环、 双环或Ξ环体系，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。其中，所述杂环基基团可W任 选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外说明，杂环基可W是碳基或氮基， 且-CH2-基团可W任选地被-C( = 0)-替代。环的硫原子可W任选地被氧化成S-氧化物。 环的氮原子可W任选地被氧化成N-氧化物。在一些实施方案中，杂环基为C21。杂环基，表 示杂环基含有2-10个环碳原子和至少一个选自0、S和N的环杂原子；在另一些实施方案 中，杂环基为C2e杂环基，表示杂环基含有2-5个环碳原子和至少一个选自0、S和N的环杂 原子。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氧杂环下基、氮杂环下基、硫杂环下基，化 咯烷基，化挫嘟基，化挫烷基，咪挫嘟基，咪挫烷基，四氨巧喃基，二氨嚷吩基，二氨化喃基， 赃晚基，吗嘟基，四氨喀晚基、硫代吗嘟基和赃嗦基等。杂环基中-CHz-基团被-C( = 0)-取 代的实例包括，但不限于，2-氧代化咯烷基、2-赃晚酬