吲哚啉类衍生物及其在药物上的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物领域，具体设及用于治疗阿尔茨海默症的化合物、包含所述化合 物的药物组合物及其用途。特别地，本发明所述的化合物是可W作为5-HTe受体括抗剂的 吗I噪嘟类衍生物。
【背景技术】
[0002] 多种中枢神经系统疾病例如焦虑、抑郁等均与神经递质5-径色胺巧-HT)或血清 素的素乱有关。作为脑中主要的调节性神经递质，神经递质5-径色胺巧-HT)的功能是 通过被称为5-HTi，5-HT2,5-HT3,5-HT4, 5-HTg，5-HTe和5-HT7的大量受体家族介导的。基 于脑中高水平的5-HTe受体mRNA，已经提出5-HTe受体可能在中枢神经系统病症的病理 学和治疗中发挥作用。具体而言，已经确定5-HTe选择性配体对某些CNS(中枢神经系 统）病症有潜在治疗作用，例如帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑症、抑郁症、躁狂抑郁症、 精神病、癒痛、强迫症、偏头痛、阿尔茨海默症（认知记忆增强）、睡眠障碍、进食障碍（如 食欲缺乏和食欲过盛）、惊恐发作、AD皿（注意力缺陷多动障碍）、注意力缺陷障碍、滥用 药物（例如可卡因、乙醇、尼古下和苯并二氮杂草类）引起的脱隐性脑综合症、精神分裂 症W及与脊柱创伤或头部损伤有关的病症（如脑积水）。预计所述5-HTe选择性配体还 可用于治疗某些胃肠类疾病如功能性肠病。（参见例如R〇th，B.L.，等，J.化armacol. Exp.Ther. , 1994, 268, 1403-14120 ;Sibley,D.R.，等，Mol,Pharmacol. , 1993, 43, 320-327 ; Slei曲t,A.J.，等，Neurotransmission, 1995, 11, 1-5 和Slei曲t,A.J.，等，SerotoninID ResearchAle;rt, 1997, 2(3), 115-118)。
[0003] 研究发现，已知的5-HTe受体选择性括抗剂能够明显地提高额叶皮质中的 谷氨酸和天冬氨酸的水平，而不提高去甲肾上激素、多己胺或5-HT的水平。运种在 记忆和认知过程中注意到的特定神经化学物质的选择性升高强烈地表明了 5-HTe 配体在认知中的作用值awson,L.A. ;Nguyen,Η.Q. ;Li,P.,BritishJournalof 化armacology，2000, 130 (1)，23-26)。用已知的选择性5-HTe受体括抗剂对动物的记忆和 学习进行的研究有一些积极的效果（Rogers,D.C.Watcher,P.D. ;Hagan，J.J.，Society ofNeuroscience,Abstracts, 2000,26,680)。5-HTe配体的相关潜在治疗用途是治疗儿 童和成年人的注意力缺陷症。因为5-HTe受体括抗剂看起来提高了黑质纹状体多己胺途 径的活性，W及因为AD皿与尾状核中的异常有关巧rnst，Μ;Zametkin，A.J. ;MatocWk， J.比；Jons,P.A. ;Cohen,R.Μ.，JournalofNeu;roscience，1998，18(f5)，5901-5907)，所 W，5-HTe受体括抗剂可W治疗注意力缺陷症。还已经确定5-HTe受体括抗剂是治疗肥 胖症的潜在有用化合物。参见例如Bentl巧等，Br.J.化armac. 1999,增刊126 ;Bentl巧 等，J.Psycho地armacol. 1997，增刊A64 :255;Wooley等，Neuro地armacology2001,41 : 210-129 和W002098878。
【发明内容】
[0004]本发明提供了一类具有5-HTe受体括抗活性的吗I噪嘟类衍生物，具备较好的临床 应用前景。与已有的同类化合物相比，本发明化合物对5-HTe受体具有高亲合性并且对此 受体显示出高选择性和括抗特性，同时具有更好的药效、药代性质和/或毒理特性，例如良 好的脑/血浆比化rainplasmaratio)、良好的生物利用度、良好的代谢稳定性或对线粒体 呼吸作用的抑制减少。
[0005] 本发明化合物某些参数的优良特性，如半衰期、清除率、选择性、生物利用度、化学 稳定性、代谢稳定性、膜的渗透性、溶解性等的优良特性，能够促使副作用的降低、治疗指数 的扩大或耐受性的改进等。
[0006] 本发明设及新的治疗阿尔茨海默症的吗I噪嘟类衍生物和治疗阿尔茨海默症的方 法。本发明化合物和包含所述化合物的药物组合物对5-HTe受体有较好的亲和作用，特别 是对阿尔茨海默症有较好的治疗效果。
[0007] -方面，本发明设及一种化合物，其为式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的 立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
[0008]
[000引其中，M、Q、R2、r3、R4、r5、r6、R\m和k具有如本发明所述的含义。
[0010] 在一实施方案中，m为0、1、2或3。
[0011] 在一实施方案中，k为0、1、2、3、4或5。
[001引在一实施方案中，Q为CH或N。
[0013] 在一实施方案中，Μ为-NRi-;和Ri具有如本发明所述的含义。
[0014] 在一实施方案中，Ri为H、D、C14烷基、C24締基、C34烘基、C14面代烷基、C3e环烧 基或3-6个环原子组成的杂环基。
[001引 在一实施方案中，各R2独立地为H、D、F、C1、Br、I、-CN、-N02、-0H、-畑2、-C(= 0)-咕e烷基）、-C( = 0)畑2、Cle烷基、C1e烷氧基、C1e面代烷基或C1e面代烷氧基。
[001引在一实施方案中，R3、R4、R5和R6各自独立地为H、D、Cl、Br、I、-CN、-0H、-NH2、Cl6 烷基、C2e締基、C2e烘基、簇基取代的C1e烷基、C1e面代烷基、C1e面代烷氧基、-C ( = 0) CH3或-C( = 0)畑2。
[0017]在一实施方案中，各R7独立地为H、D、F、C1、Br、I、-CN、-N0 2、-0H、-畑2、-C(= 0)-咕e烷基）、-C( = 0)NH2、Cle烷基、C1e烷氧基、C1e面代烷基、C1e面代烷氧基、径基取 代的Cle烷基或簇基取代的C1e烷基，或者两个相邻环碳原子上的R7和与它们分别相连的 环碳原子一起形成取代或未取代的苯环或5-6个环原子组成的芳杂环。
[0018] 在一实施方案中，Ri为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、异下基、叔下基、 环丙基、环下基或环戊基。
[0019]在一实施方案中，各R2独立地为H、D、F、C1、Br、I、-CN、-0H、-畑2、-C( = 0) CH3、-C( = 0)畑2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔下基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基 氧基、叔了基氧基、-CHFz、-CFs、-CH2CF3、-OCF3或-OCH2CF3。
[0020] 在一实施方案中，R3、R4、R5和R6各自独立地为Η、D、Cl、化、I、-CN、-OH、-NH2、甲基、 乙基、正丙基、异丙基、叔下基、-CHFz、-CFs、-CH2CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-C( =0)邸3或-C(= 0)畑2。
[0021] 在一实施方案中，各R7独立地为Η、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N02、-OH、-畑2、-C(= 〇)-(Ci4烷基）、-c( =0)畑2、Cl4烷基、c14烷氧基、c14面代烷基、c14面代烷氧基、径基取 代的Cl4烷基或簇基取代的C14烷基，或者两个相邻环碳原子上的R7和与它们分别相连的 环碳原子一起形成取代或未取代的苯环。
[0022] 在一实施方案中，各R7独立地为H、D、F、C1、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔 下基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、叔下基氧基、-CHF2、-CF3或-CH2CF3，或者两 个相邻环碳原子上的R7和与它们分别相连的环碳原子一起形成未取代的苯环。
[0023] 在一实施方案中，本发明所述的化合物，其为具有下列之一结构的化合物或具有 下列之一结构的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上 可接受的盐或它的前药：
[0024]
[00巧]另一方面，本发明设及一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物。
[0026] 在一实施方案中，本发明所述的药物组合物，其进一步包含药学上可接受的载体、 赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的任意组合。
[0027] 在另一实施方案中，本发明所述的药物组合物，其进一步包含附加治疗剂，其中所 述附加治疗剂为治疗阿茨海默症的药物、治疗神经病症的药物或它们的组合。
[0028] 在又一实施方案中，本发明所述的附加治疗剂为多奈赃齐（donepezil)、纳美芬 (nalmefene)、利培酬（risperidone)、维他命E(VitaminE)、SAM-760、AVN-211、AVN-101、 RP-5063、tozadenant、PRX-3140、PRX-8066、RVT-101、naluzaton、idalopirdine、他克林 (tacrine)、卡己拉汀（rivastigmine)、加兰他敏（galantamine)、美金刚（memantine)、 米他扎平（Mirtazapine)、文拉法辛（venlafaxine)、去郁敏（desipramine)、去甲替林 (nortriptyline)、挫R比坦（Zolpidem)、佐匹克隆（zopiclone)、尼麦角林（nicergoline)、 化拉西坦（piracetam)、司来吉兰（selegiline)、己酬可可碱（pentoxifylline)或它们的 任意组合。
[0029] 另一方面，本发明设及本发明化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药 物用于预防、治疗或减轻与5-HTe受体有关的疾病。
[0030] 在一实施方案中，本发明设及与5-HTe受体有关的疾病为CNS病症。
[0031] 在另一实施方案中，本发明设及与5-HTe受体有关的CNS病症为AD皿、焦虑、与精 神紧张相关的疾病、精神分裂症、强迫观念与行为障碍、躁狂抑郁症、神经病症、记忆障碍、 注意力缺陷障碍、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默症或亨廷顿舞蹈病。
[0032] 在一实施方案中，本发明设及与5-HTe受体有关的疾病为胃肠道病症。
[0033] 在一实施方案中，本发明设及与5-HTe受体有关的疾病为肥胖症。
[0034] 本发明另一方面设及式（I)所示的化合物的制备、分离和纯化的方法。
[0035] 本发明的任一方面的任一实施方案，可W与其它实施方案进行组合，只要它们不 会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可W适用于其它实 施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。
[0036] 前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于运些方面。运些方面及其 他方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。本说明书中的所有参考文献通过整体引用 于此。
[0037] 本发明详细说明书
[0038] 定女巧一般术语
[0039] 现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本 发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明 范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本发明所述类似或等同的方法和材料能够用于 实践本发明。本发明绝不限于本申请所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料 的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下（包括但不限于所定义的术语、术语应用、 所描述的技术，等等），W本申请为准。
[0040] 应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行 了描述，但也可W在单个实施例中W组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见， 在单个实施方案中进行了描述，但也可W单独或W任意适合的子组合提供。
[0041] 除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的 通常理解相同的含义。本发明设及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发 明。
[0042] 除非另外说明，应当应用本发明所使用的下列定义。出于本发明的目的，化 学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机 化学一般原理可参考"Organic Qiemistry" , Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry'^y Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley&Sons,化wYork:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本 发明。
[0043] 除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本发明所使用的冠词"一"、"一个 (种）"和"所述"旨在包括"至少一个"或"一个或多个"。因此，本发明所使用的运些冠词 是指一个或多于一个（即至少一个）宾语的冠词。例如，"一组分"指一个或多个组分，即可 能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
[0044] 本发明所使用的术语"受试对象"是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试 对象，例如也指灵长类动物（例如人类，男性或女性）、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、 小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述 雙试对象是人。
[0045] 本发明所使用的术语"患者"是指人（包括成人和儿童）或者其他动物。在一些 实施方案中，"患者"是指人。
[0046] 术语"立体异构体"是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同 的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体（旋转异构体）、几何异 构体（顺/反）异构体、阻转异构体，等等。
[0047] 术语"手性"是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而"非手性"是指与其镜像可 W重叠的分子。
[0048] 术语"对映异构体"是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
[0049] 术语"外消旋物"或"外消旋混合物"是指缺少光学活性的两个对映异构体的等摩 尔混合物。
[0050] 术语"非对映异构体"是指有两个或多个手性中屯、并且其分子不互为镜像的立体 异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如烙点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异 构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
[0051] 本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker,Ed. ,McGraw-Hill DictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany,NewYork; andEliel,E.andWilen,S,"StereochemistryofOrganicCompounds" ,John Wil巧&Sons，Inc,化wYork, 1994。许多有机化合物W光学活性形式存在，即它们具有使平 面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来 表示分子关于其一个或多个手性中屯、的绝对构型。前缀d和1或（+)和（-)是用于指定化 合物所致平面偏振光旋转的符号，其中（-)或1表示化合物是左旋的。前缀为（+)或d的 化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，运种异构体的混合物称作对映异 构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或 过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现运种情况。
[0052] 本发明公开化合物的任何不对称原子（例如，碳等）都可外消旋或对映体富 集的形式存在，例如（时-、（巧-或巧，S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原 子在佩-或做-构型方面具有至少50%对映体过量，至少60%对映体过量，至少70%对 映体过量，至少80 %对映体过量，至少90 %对映体过量，至少95 %对映体过量，或至少99 % 对映体过量。
[0053] 依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可可能的异构体中的一个或它们 的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物（运取决于不对称碳原子的数量）的形式 存在。光学活性的（时-或（S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技 术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的 环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
[0054] 所得的任何立体异构体的混合物可W依据组分物理化学性质上的差异被分离成 纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结 晶法。
[00巧]可W用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员 熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产 物也可W通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱（HPLC)。特别地，对映 异构体可W通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,etal. ,linantiomers,Racemates andResolutions(WileyInterscience,NewYork,1981)；PrinciplesofAsymmetric Synthesis(2"dEd.RobertE.Gawley,JeffreyAube,Elsevier,Oxford,UK, 2012)； Eliel,E.L.StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hi11,NY, 1962)； Wilen,S.H.TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp. 268 (E. L.Eliel,Ed. ,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972)；ChiralSeparation Techniques:APracticalApproach(Subramanian,G.Ed. ,Wiley-VCHVerlagGmbH&Co. KGaA,Weinheim,Germany, 2007)。
[0056] 术语"互变异构体"或"互变异构形式"是指具有不同能量的可通过低能垒（low energybarrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的（如在溶液中），则可W 达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体（protontautomer)(也称为质子转移 互变异构体（proto化opictautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酬-締醇 异构化和亚胺-締胺异构化。价键互变异构体（valencetautomer)包括通过一些成键电 子的重组来进行的互相转化。酬-締醇互变异构的具体实例是戊烧-2, 4-二酬和4-径基 戊-3-締-2-酬互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酪-酬互变异构。酪-酬互 变异构的一个具体实例是化晚-4-醇和化晚-4 (1H)-酬互变异构体的互变。除非另外指出， 本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
[0057] 术语"任选"或"任选地"是指随后描述的事件或情形可W但不一定出现，并且该 描述包括其中所述事件或情形出现的情况W及其中它不出现的情况。例如，"任选的键"