一种二甲基半胱氨盐酸盐的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种二甲基半脫氨盐酸盐的合成方法，属有机合成技术领域。
[0002]
【背景技术】
[0003] 二甲基半脫氨盐酸盐是盐酸沃尼妙林的重要中间体，盐酸沃尼妙林是新一代截短 侧耳素类半合成抗生素，属二祗締类，与泰妙菌素属同一类药物，是动物专用抗生素。主要 用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染，具有抗菌谱广、抗菌活性强、药 动学特征优良、残留低、安全性高等特点。
[0004] 目前有文献报道其制备方法，具体如下： 专利201110356445报道的合成方法分Ξ步： (一) 、W异下醒、单质硫、氨气和Ξ乙胺为原料合成5, 5-二甲基-2-异丙基嚷挫嘟； (二) 、将5, 5-二甲基-2-异丙基嚷挫嘟在棚氨化钢和酸的作用下还原为5, 5-二甲 基-2-异丙基嚷挫烧； (Ξ)、将5, 5-二甲基-2-异丙基嚷挫烧与苯阱在隔绝空气的情况下反应得到二甲基半 脫胺盐酸盐。
[0005] 该方法每步反应的产物都经精制纯化后进入下一步反应。操作复杂，第Ξ步反应 过程中需要使用到苯阱，有毒性、不环保，且得到的产品收率低。
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【发明内容】
[0007]本发明的目的在于提供一种操作简便，产品收率高，成本低的二甲基半脫胺盐酸 盐的合成方法。
[0008]本发明的目的是运样实现的，一种二甲基半脫氨盐酸盐的合成方法，其特征在于 所述方法是W异下醒为起始原料，经过缩合、还原、开环反应制得。所述方法包括如下工艺 步骤： 步骤一、缩合 将硫粉，Ξ乙胺加入到异下醒中，升溫至60~65°C，通入氨气，保持回流并分水，当反应 液溫度升至125~130°C，反应生成5, 5-二甲基-2-异丙基嚷挫嘟，反应后体系减压蒸馈，收 集5, 5-二甲基-2-异丙基嚷挫嘟馈分。异下醒、单质硫、Ξ乙胺和氨气的摩尔比为2 :1 : 0· 1 :1· 5 ~2. 5〇
[0009] 步骤二、还原 将5, 5-二甲基-2-异丙基嚷挫晰扣入有机溶剂1中，降溫至-5°C，-5-0°C加入6N盐 酸，控溫-5-0°C滴加棚氨化钢的水溶液，滴毕-5-0°C反应比，将5, 5-二甲基-2-异丙基 嚷挫嘟还原生成5, 5-二甲基-2-异丙基嚷挫烧，反应后体系加入溶剂2,氨氧化钢调节抑 值7~8,分液，水相弃，有机相加入水及盐酸，分液，有机相弃，水层含有5, 5-二甲基-2-异 丙基嚷挫烧直接投下一步。
[0010] 所述有机溶剂1是甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
[0011] 所述有机溶剂2是乙酸乙醋、甲基叔下基酸、甲苯、醋酸异丙醋中的一种。
[0012] 步骤Ξ、开环 将含有5, 5-二甲基-2-异丙基嚷挫烧的水层，升溫至回流，常压蒸出水及反应生成的 异下醒，边蒸馈边反应，反应生成二甲基半脫氨盐酸盐，反应完后将水减压浓缩干，再使用 无水乙醇带两次。加入无水乙醇升溫溶解，滴加重结晶溶剂。冷却析出晶体，离屯、、干燥即 得二甲基半脫胺盐酸盐。
[0013] 所述重结晶溶剂是乙酸乙醋，甲基叔下基酸中的一种。
[0014] 本发明的优点在于： 本发明的合成方法，第二步不需要精制纯化，第Ξ步反应不使用苯阱，操作简便，产品 收率高，成本低。本发明反应原料易得，反应过程操作简单，反应设备要求低，反应条件相对 溫和，收率、含量高，适用于工业化生产，最终所得二甲基半脫胺盐酸盐的含量大于99%。
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【附图说明】
[0016] 图1为本发明甲基半脫氨盐酸盐的合成方法的第一步反应流程图； 图2为本发明甲基半脫氨盐酸盐的合成方法的第二步反应流程图； 图3为本发明甲基半脫氨盐酸盐的合成方法的第Ξ步反应流程图。
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【具体实施方式】
[0018] 本发明设及的二甲基半脫氨盐酸盐的合成方法，其特征在于所述方法是W异下醒 为起始原料，经过缩合、还原、开环反应制得。所述方法包括如下工艺步骤： 步骤一、缩合 将硫粉，Ξ乙胺加入到异下醒中，升溫至60~65°C，通入氨气，保持回流并分水，当反应 液溫度升至125~130°C，反应生成5, 5-二甲基-2-异丙基嚷挫嘟，反应后体系减压蒸馈，收 集5, 5-二甲基-2-异丙基嚷挫嘟馈分。异下醒、单质硫、Ξ乙胺和氨气的摩尔比为2 :1 : 0. 1 :1. 5 ~2. 5。
[0019] 其反应式为：
步骤二、还原 将5, 5-二甲基-2-异丙基嚷挫晰扣入有机溶剂1中，降溫至-5°C，-5-0°C加入6N盐 酸，控溫-5-0°C滴加棚氨化钢的水溶液，滴毕-5-0°C反应比，将5, 5-二甲基-2-异丙基 嚷挫嘟还原生成5, 5-二甲基-2-异丙基嚷挫烧，反应后体系加入溶剂2,氨氧化钢调节抑 值7~8,分液，水相弃，有机相加入水及盐酸，分液，有机相弃，水层含有5, 5-二甲基-2-异 丙基嚷挫烧直接投下一步。
[0020] 所述有机溶剂1是甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
[0021] 所述有机溶剂2是乙酸乙醋、甲基叔下基酸、甲苯、醋酸异丙醋中的一种。
[0022] 其反应式为：
步骤Ξ、开环 将含有5, 5-二甲基-2-异丙基嚷挫烧的水层，升溫至回流，常压蒸出水及反应生成的 异下醒，边蒸馈边反应，反应生成二甲基半脫氨盐酸盐，反应完后将水减压浓缩干，再使用 无水乙醇带两次。加入无水乙醇升溫溶解，滴加重结晶溶剂。冷却析出晶体，离屯、、干燥即 得二甲基半脫胺盐酸盐。
[0023] 所述重结晶溶剂是乙酸乙醋，甲基叔下基酸中的一种。
[0024] 其反应式为：
本发明的合成方法，工艺简便，原料易得，产品中的摩尔收率58.8%，产品含量达到99%W上，可用于合成盐酸沃尼妙林。
[00巧] 实施例1 步骤一、缩合 将1. 11kg硫粉，347gS乙胺加入到5kg异下醒中，升溫至60~65°C，通入氨气，保持回 流并分水，当反应液溫度升至125~130°C，反应生成5, 5-二甲基-2-异丙基嚷挫嘟，反应后 体系减压蒸馈，收集5, 5-二甲基-2-异丙基嚷挫嘟馈分。得5, 5-二甲基-2-异丙基嚷挫 嘟4. 28kg，气相纯度96. 7%，收率78. 5%。
[002引步骤二、还原 将4k巧,5-二甲基-2-异丙基嚷挫嘟加入16kg