一种医药中间体羰基取代芳基硫醚化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种硫酸化合物的合成方法，尤其是设及一种可用做医药中间体的幾 基取代芳基硫酸化合物的合成方法，属于有机化学尤其是医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 在有机化学尤其是药物化学领域中，硫酸是一种非常重要的含硫化合物，由于其 潜在的生物活性而在有机合成、药物合成等领域而备受关注。其中，幾基取代硫酸是杂环化 合物的合成中所常用的中间体，其大量应用在医药化合物中，因而开发幾基取代硫酸化合 物的新型合成方法是广大研究人员一直W来的研究兴趣所在。
[0003] 近年来，现有技术中已经报道了一些幾基取代硫酸类化合物的合成工艺，例如：
[0004] BrindabanC.Ranu等（"IonicLiquidasCatalystandReaction Medium:ASimple,ConvenientandGreenProcedurefortheSynthesisof Thioethers,ThioestersandDithi曰nesusinganInexpensiveIonicLiquid, [pmlm] 化"，Adv.Synth.Catal.，2005, 347, 1811-1818)报道了一种由烷基面类化合物和硫醇类化 合物反应W制备硫酸的方法，其反应式如下： 阳0化]R-X+Ri甜一RSRi
[0006] MarjanJereb等（"Titanium(IV)-CatalyzedEnantioselectiveSulfenylation ofβ-Ketoesters" ,OrganicLetters, 2005, 7, 4041-4043)报道了 一种铁络合物催化的 0 -酬醋的硫基化反应方法，其反应式如下：
[0007]
[0008] W曰ngWei等（"Direct,org曰noc曰t曰lytic曰-sulfenylationofaldehydesand ketones",Tetr址e化onLetters, 2004, 45, 8229-8231)报道了一种醒或酬类化合物的直接 硫基化反应方法，其反应式如下：
[0009]
[0010] 如上所述，现有技术中公开了多种硫酸化合物的合成方法，然而，运些方法仍然不 能满足化工、医药合成领域的普遍需求，仍存在反应收率较低、反应工艺有待优化等诸多缺 陷。
[0011] 基于运些问题的考量，本发明人通过大量的实验探究，进而提出了一种可用做医 药中间体的幾基取代芳基硫酸化合物的合成方法，该方法采用了高效的催化体系，通过对 多种试剂种类的筛选促进了反应的顺利进行，并且反应条件溫和，具有广泛的工业应用前 景。
【发明内容】
[0012] 为了克服上述所指出的诸多缺陷W及寻找幾基取代芳基硫酸化合物的新型合成 方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发 明。
[0013] 具体而言，本发明的技术方案和内容设及一种下式（III)所示幾基取代芳基硫酸 化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，在有机溶剂中，于催化剂、有机配体、活 化剂和碱存在下，下式（I)化合物和下式式（II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，得 到所述式（III)化合物，
[0014]
阳〇1引其中，每个Ri各自独立地为Ci-Ce烷基；
[0016] R2为Ci-Ce烷基、Ci-Ce烷氧基、面素或硝基；
[0017]X为面素。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述Ci-Ce烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、仲下基、异下基、叔 下基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述Ci-Ce烷氧基的含义是指具有含义的C1-Ce烷基 与0原子相连后得到的基团。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述面素例如可为F、C1、化或I。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，X最优选为化。
[0022] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为有机铜化合物与有机儀化合物的混合 物，其中有机铜化合物与有机儀化合物的摩尔比为2:0. 5-1，例如可为2:0. 5、2:0. 7、2:0. 9 或 2:1。 W23] 其中，所述有机铜化合物为化灯FA)2(S氣乙酸铜）、化(acac)2(乙酷丙酬 铜）、[(邸3柳4站PFe(六氣憐酸四乙腊铜）、化肿h3)化（立苯基麟漠化亚铜）或 化(P化3)2NO3(双（Ξ苯基麟）硝酸亚铜）中的任意一种，最优选为化(P化3)2NO3。 W24] 其中所述有机儀化合物为双（1,5-环辛二締）儀（Ni(C0D)2)、乙酷丙酬儀(Ni(acac)2)或四幾基儀中的任意一种，最优选为Ni(acac)2。
[00巧]在本发明的所述合成方法中，所述有机配体为下式L1-L3中的任意一种，
[0026]
[0027] 最优选为LI。
[0028] 在本发明的所述合成方法中，所述活化剂为对甲氧苯基氧化蹄。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，所述碱为化0H、碳酸钢、碳酸飽、乙酸钟、叔下醇钟、 乙醇钢、二乙醇胺、1，4-二氮杂二环巧.2. 2]辛烧（DABC0)或二异丙基氨基裡（LDA)中的任 意一种，最优选为碳酸飽。
[0030] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为氯苯与DMS0(二甲基亚讽）的混合 物，其中氯苯与DMS0的体积比为1:2。
[0031] 其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况 进行合适的选择与确定，例如其用量大小W方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详 细描述。
[0032] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为 1:1. 4-2,例如可为 1:1. 4、1:1. 6、1:1.8或 1:2。 W33] 在本发明的所述合成方法中，所述式讯化合物与催化剂的摩尔比为 1:0. 1-0. 16,即所述式（II)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的有机铜化合物与有机 儀化合物的总摩尔用量的比为1:0.1-0. 16,例如可为1:0.1、1:0. 13或1:0. 16。 W34] 在本发明的所述合成方法中，所述式讯化合物与有机配体的摩尔比为 1:0. 05-0. 1，例如可为 1:0. 05、1:0. 07、1:0. 09 或 1:0. 1。
[0035] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与活化剂的摩尔比为1:0. 1-0. 2， 例如可为 1:0. 5 或 1:0. 2。
[0036] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与碱的摩尔比为1:2-3,例如可为 1:2、1:2. 5 或 1:3。
[0037] 在本发明的所述合成方法中，反应溫度为60-90°C，例如可为60°C、70°C、80°C或 90 °C。
[0038] 在本发明的所述合成方法中，反应时间为5-8小时，例如可为5小时、6小时、7小 时或8小时。
[0039] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应完毕后，将反应 体系自然冷却至室溫，过滤，向滤液中加入质量百分比浓度为5-10%的盐酸水溶液，充分振 荡，然后再加入乙酸乙醋萃取2-3次，合并有机相，经减压蒸馈，残留物过300-400目的硅胶 柱色谱，W体积比1:2的丙酬与石油酸冲洗，从而得到所述式（III)化合物。
[0040] 综上所述，本发明提供了一种幾基取代芳基硫酸化合物的合成方法，该方法采用 了新型的复合反应体系，通过催化剂、有机配体、活化剂和碱W及有机溶剂的综合选择，从 而可W高产率得到目的产物，且反应工艺溫和，满足了化工、医药等领域的需求，市场前景 广阔。
【具体实施方式】
[0041] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但运些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。 阳042] 实施例1
[0043]
[0044] 室溫和氮气氛围下，向适量有机溶剂（体积比为1:2的氯苯与DMS0的混合物） 中，加入lOOmmol上式（I)化合物、140mmol上式（II)化合物、lOmmol催化剂（为8mmol 化(P化3)2N03与2mmolNi(acac)2的混合物）、5mmol有机配体LUlOmmol活化剂对甲氧苯 基氧化蹄和200mmol碱碳酸飽，然后升溫至60°C，并在该溫度下揽拌反应8小时；
[0045] 反应完毕后，将反应体系自然冷却至室溫，过滤，向滤液中加入质量百分比浓度 为5%的盐酸水溶液，充分振荡，然后再加入乙酸乙醋萃取2-3次，合并有机相，经减压蒸 馈，残留物过300-400目的硅胶柱色谱，W体积比1:2的丙酬与石油酸冲洗，从而得到上式 (III)化合物，产率为97. 1%。
[0046]古NMR(CDC!3, 400MHz) :δ17. 22(S,1田，7. 06 (d,J=8.OHz, 2H)，6. 97 化J= 8. 2Hz, 2H)，2. 34 (s,6H)，2. 29 (s, 3H)。
[0047] 实施例2
[0048]
[0049] 室溫和氮气氛围下，向适量有机溶剂（体积比为1:2的氯苯与DMSO的混合物） 中，加入lOOmmol上式（I)化合物、170mm〇l上式（II)化合物、12mmol催化剂（为8mmol 化任化3)2側3与4mmolNi(acac)2的混合物）、8mmol有机配体Ll、15mmol活化剂对甲氧苯 基氧化蹄和250mmol碱碳酸飽，然后升溫至75°C，并在该溫度下揽拌反应6小时；
[0050] 反应完毕后，将反应体系自然冷却至室溫，过滤，向滤液中加入质量百分比浓度 为7%的盐酸水溶液，充分振荡，然后再加入乙酸乙醋萃取2-3次，合并有机相，经减压蒸 馈，残留物过300-400目的硅胶柱色谱，W体积比1:2的丙酬与石油酸冲洗，从而得到上式 (ΠΙ)化合物，产率为97. 4%。
[0051]古NMR(CDCl3, 400MHz) :δ17. 42(s, 1田，8. 12(d,J=8.細Z, 2H), 7. 23化J= 9. lHz，2H)，2. 3