一种胆酸衍生物及其制备方法、药物组合物和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学制药技术领域，涉及一种胆酸衍生物及其制备方法、药物组合物 和用途。
【背景技术】
[0002] 法尼酯X受体（fanesoidXreceptor)是一类由胆汁酸（bileacid,BA)激活的 核受体，该受体激活后可激活一系列转录网络和信号级联，从而影响一系列靶基因的表达， 参与调节人体内多个生理代谢过程，包括胆汁酸稳态调节，脂肪和碳水化合物代谢；此外， 一些靶基因还涉及到炎症发生、纤维化和癌变过程。FXR受体大量表达于BA存在的组织， 比如肝脏、小肠，肾、肾上腺和回肠上皮细胞，在肠道中，内源性的胆汁酸大量地被吸收。FXR 可在生理浓度下由内源性的胆汁酸包括鹅去氧胆酸（CDCA)、脱氧胆酸（DCA)、石胆酸（LCA) 以及这些胆酸的牛磺酸盐和甘氨酸偶联物所激活。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于针对现有技术中存在的不足，提供种胆酸衍生物及其制备方 法、药物组合物和用途。本发明的胆酸衍生物是一种高效低毒的FXR受体激动剂，可用于预 防或者治疗FXR-介导的疾病。
[0004]为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是： 如式（I)所示的胆酸衍生物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，溶 剂化物，药学上可接受的盐或他的前药， 式（I)
其中： R1表示C1-C6的烷基，C2-C6的烯基，C3-C7的环烷基； R2表不氣，羟基； R3 表示-C00H或-0S03H; 作为本发明的优选方案，R2为氢； 作为本发明的优选方案，R1为甲基，乙基，异丙基，烯丙基或环丙基； 作为本发明的优选方案，R3为-C00H或-0S03H: X表示为CH或NH，若X为CH，则4, 5位之间为双键； 若R3为-COOH，化合物结构式如式（II):
式（II) 若R3为-0S03H，化合物结构式如式(III): 式(III)
作为本发明优选的方案，所述化合物结构式如下：
本发明还提供了上述化合物的制备方法： 若R3为-COOH，化合物的合成路线如下：
若R3为-0S03H，化合物的合成路线如下： ?
.·_ν: ?ν!:. X=CH系列化合物，可由以下合成路线制备： 或者
【具体实施方式】
[0005] 本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥 的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
[0006] 实施例1 :化合物7和其6- β异构体的制备 步骤Α实施例1 3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸的制备 将5g的3α-羟基-7α-羟基-5β-胆烷酸，100ml丙酮和70ml水置于250ml圆底烧 瓶中，搅拌溶解，随后加入4. 3g的NBS，室温下反应2h。反应完全后加入100ml水，过滤。所 得固体用乙酸乙酯/石油醚（1 :1)重结晶，得白色固体4.lg(收率82. 5%)。
[0007] 实施例2 3α-四氢吡喃基氧-7-酮-5β-胆烷酸的制备 将115mg对甲苯磺酸和5. 0g3α-羟基-7-酮基-5β-胆烧酸溶于55ml二氧六环中， 缓慢地加入1. 74ml的3, 4-二氢-2H-吡喃，反应混合物室温搅动2小时。加入40ml水， 用EtOAc萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水Na2S04干燥，减压浓缩得4. 7g固体（收率 78%) 〇
[0008] 实施例3 3α-四氢吡喃基氧-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷酸的制备 将0. 3g3α-四氢吡喃基氧-7-酮-5β-胆烷酸溶于20ml干燥的THF中，降温至-78°C， 滴加lml的n-BuLi(1. 6M)，0· 7gHMPA和 2mlLDA(1. 8M)，搅拌 30min后，缓慢加入 2g碘 乙烷，将反应液缓慢升温至室温并搅拌过夜。减压浓缩至干，加入水和乙醚，水层用稀盐酸 酸化，加入乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得黄色 油状物，柱层析纯化后得产品0. 14g(收率45%)。
[0009]实施例4 3α-羟基-6α-乙基-7α-羟基-5β-胆烷酸的制备 将0. 14g3α-四氢吡喃基氧-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷酸溶于5ml乙醇中，加入 15mg对甲苯磺酸，升温至55°C反应3h，加压浓缩后柱层析纯化得半固体90mg。将所得固体 溶于甲醇中，缓慢分批加入13mg硼氢化钠，将混合物升温至70°C保温反应lh。冷却至室 温，加入水和二氯甲烷，用稀盐酸调节PH至3~4,分出有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸 钠干燥，减压浓缩后得固体81mg(收率72%)。
[0010] 实施例5 3α-乙酰氧基-6α-乙基-7α-乙酰氧基-5β-胆烷酸的制备 将2. 15g3α-羟基-6α-乙基-7α-羟基-5β-胆烷酸，4ml冰醋酸和6ml吡啶载入 反应器中，混合物于室温搅拌24h。反应液倒入含有5ml浓盐酸的冰水中，过滤，干燥可得白 色固体2.06g(收率80%)。
[0011] 实施例6 3α-羟基-6α-乙基-7α-乙酰氧基-5β-胆烷酸的制备 将2g3α-乙酰氧基-6α-乙基-7α-乙酰氧基-5β-胆烷酸溶于20ml甲醇中，冰浴 下滴加6滴浓盐酸。30°C搅拌6h，减压浓缩至干，加入水和乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食 盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色油状物。柱层析纯化得白色固体1. 47g(收率 80%)。
[0012] 实施例7 3-羰基-6α-乙基-7α-乙酰氧基-5β-胆烷酸的制备 将lg3α-羟基-6α-乙基-7α-乙酰氧基-5β-胆烷酸溶于5ml氯仿中，加入4g硅 胶和0.56gPCC，混合物室温下搅拌3h，过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减 压浓缩得油状物。柱层析纯化得白色固体〇.82g(收率82%)。
[0013] 实施例8 3-羰基-4-烯-6α-乙基-7α-乙酰氧基-5β-胆酸的制备 将2g3-羰基-6α-乙基-7α-乙酰氧基-5β-胆烷酸溶于50ml干燥的DMS0中，加 入3gIBX后滴加2滴三氟醋酸，混合物加热至40°C反应40h。反应液冷却至室温后，加入水 和乙酸乙酯，分出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，所得产物经过 柱层析纯化得无色固体1.lg(收率56%)。
[0014] 实施例9 5-羰基-6α-乙基-7α-乙酰氧基-A-失碳-3, 5-开裂-胆烷酸-3-酸 的制备 在装有回流冷凝管的反应瓶中，加入lg3-羰基-4-烯-6α-乙基-7α-乙酰氧 基-5β-胆酸，20ml叔丁醇，搅拌下滴加3ml30%的Na2C03水溶液，升温至回流，滴加75°C 的溶液B(4. 5g高碘酸钠+0. 05g高锰酸钾+15mlH20)，滴完后反应2h。冷却至室温，过滤， 滤液浓缩后用浓盐酸调节PH至2,加入水和乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水 硫酸钠干燥，减压浓缩后得类白色固体〇. 868g(收率83. 2%)。
[0015] 实施例10 3-羰基-4-氮杂-6 α-乙基-7 α-乙酰氧基-胆烷酸的制备 将2g5-羰基-6α-乙基-7α-乙酰氧基-Α-失碳-3, 5-开裂-胆烷酸-3-酸溶于 8ml冰醋酸中，加入1. 45g醋酸铵。混合物回流反应4h，冷却后减压浓缩，加入20ml冰水， 冷冻过夜。过滤干燥可得固体1.48g(收率77%)。
[0016] 实施例11 3-羰基-4-氮杂-6α-乙基-7α-羟基-胆烷酸的制备 lg3-羰基-4-氮杂-6α-乙基-7α-乙酰氧基-胆烷酸与10%的Κ0Η甲醇溶液于 30°C搅拌24h，减压浓缩后用水溶解残留物，冰浴下用稀盐酸调节ΡΗ至2,过滤干燥得白色 固体0.81g(收率90%)。
[0017] 实施例12 3-羰基-4-氮杂-6 α-甲基-7 α-羟基-胆烷酸的制备 同实施例3~11 实施例13 3-羰基-4-氮杂-6 α -异丙基-7 α -羟基-胆烷酸的制备 同实施例3~11 实施例14 3-羰基-4-氮杂-6α-环丙基-7α-羟基-胆烷酸的制备 同实施例3~11 实施例15 3-羰基-4-氮杂-6α-烯丙基-7α-羟基-胆烷酸的制备 同实施例3~11 实施例16 3α-甲酰氧基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷酸的制备 将5g3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷酸的制备溶于100ml甲酸中，加入0. 45ml 的高氯酸，混合物加热至50°C反应6h，降温至35°C，加入100ml冰醋酸，搅拌半小时后，往混 合物中加入水和乙醚，分出有机层，用饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩， 柱层析纯化得4. 7g产物(收率81%)。
[0018] 实施例17 3α-甲酰氧基-6α-乙基-