一种制备达比加群酯的改进方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及化合物合成领域，具体设及一种制备达比加群醋的改进方法。
【背景技术】 阳〇〇引达比加群值油igatran)最早公开于国际专利W098/37075中，后由德国Boe虹ingerInge化eim(勃林格殷格翰）公司开发上市，是一种新型口服抗凝血药物。该药 于2008年4月率先在德国和英国上市，2010年10月又被美国FDA批准用于减少非瓣膜性 房颤患者发生中风及全省性栓塞风险。该药具有口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互 作用少等特点，市场需求量比较大。
[0003] 目前专利W098/37075、W02012/152855中描述的达比加群醋的制备方法中，在腊 基脉化的过程中均使用了大量的氯化氨乙醇溶液，给工业化生产带了极其大的麻烦，且造 成大量废酸需要处理。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题是：克服现有技术存在的问题，即在腊基脉化的过程 中不使用氯化氨的乙醇溶液，提供一种制备达比加群醋的改进方法。
[0005] 本发明所述制备达比加群醋的改进方法，包括W下步骤：
[0006] (1)在醇溶液中，式1化合物与盐酸径胺发生加成反应，得到式2化合物；
[0007] 似式2化合物经还原得式3化合物；
[0008] (3)式3化合物与氯甲酸正己醋进行酷胺化反应得式4化合物，即达比加群醋；
[0009]
[0010] 上述反应历程中，化合物1为3-[[巧-[[(4-氯基苯基）氨基]甲基]-1-甲 基-1H-苯并咪挫-5-基]幾基]化晚-2-基氨基]丙酸乙醋，是一种已知化合物，CAS号 为：211915-84-3。
[0011] 其中，所述加成反应在催化剂作用下进行，所述催化剂为甲醇钢或乙醇钢，所述醇 溶液为甲醇或乙醇；优选所述催化剂为乙醇钢，和/或，所述醇溶液为乙醇。
[0012] 其中，所述式1化合物与盐酸径按摩尔比为1:1~2. 5 ;优选式1化合物与催化剂 按摩尔比为1:1~2. 5。
[0013] 其中，所述加成反应溫度为40~70°C，优选55~60°C;和/或，所述加成反应时 间为15~30小时，优选20~25小时。
[0014] 其中，所述还原反应中使用的还原剂为Pd/C、还原性铁粉或还原性锋粉，优选还原 性铁粉。
[0015] 更为理想的，当所述还原剂为Pd/C时，其用量不低于式1化合物质量的0. 5% ;当 所述还原剂为铁粉时其用量不低于式1化合物质量的11. 6%;当所述催化剂为锋粉时，其 用量不低于式1化合物的13. 5%。
[0016] 其中，所述还原反应溫度为50~90°C，优选70°C;和/或，所述还原反应时间为 1~5小时，优选3小时。
[0017] 其中，所述酷胺化反应所述的催化剂碳酸钟、碳酸钢、氨氧化钟或氨氧化钢中的一 种。
[001引本发明所述的方法，所述步骤（1)具体为：将式1化合物溶于甲醇或乙醇中，加入 盐酸径胺，升溫至55~60°C，滴加甲醇钢的甲醇溶液或乙醇钢的乙醇溶液，保持55~60°C 反应20~25小时，然后降溫，过滤得式2化合物；其中，式1化合物与盐酸径按摩尔比为 1:1~2. 5 ;式1化合物与催化剂按摩尔比为1:1~2. 5。
[0019] 所述甲醇钢的甲醇溶液或乙醇钢的乙醇溶液中，溶质的质量百分比浓度范围为 15%~30%。
[0020] 其中，优选反应结束后降溫至0~5°C揽拌1~2小时，过滤，W无水乙醇洗涂滤 饼，得式2化合物。
[0021] 本发明所述的方法，所述步骤（2)具体为：将式2化合物溶解在水中，加入Pd/C 或还原性铁粉或还原性锋粉，升溫至50~90°C，缓慢滴加冰醋酸，滴完后保持溫度为50~ 90°C，反应1~5小时，过滤，向滤液中加入盐酸调节滤液抑值为酸性，浓缩至有晶体析出， 加入丙酬，降溫，析晶，经抽滤得式3化合物。 阳0巧优选地，用盐酸溶剂调节滤液抑值为酸性，所述酸性更优选是指抑值范围为小于 1，在该范围内，有利于成盐及晶体析出，提高式3化合物的收率。
[0023] 优选地，所述析晶为揽拌降溫至5°CW下析晶0. 5~3小时。
[0024] 本发明所述的方法，所述步骤（3)具体为：式3化合物与氯甲酸正己醋在催化剂碳 酸钟、碳酸钢、氨氧化钟或氨氧化钢的作用下，进行酷胺化反应得式4化合物（即达比加群 醋），所述酷胺化反应的溫度为5~40°C，时间为0. 5~3小时。
[00巧]其中，所述催化剂优选W质量百分比浓度在10-20%的氨氧化钢溶液。
[00%] 采用上述技术方案，本发明能够制备出纯度较高的达比加群醋。
【具体实施方式】
[0027]W下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0028] W下实施例中所设及的所有原料均为已知物质，可通过市售购得。 阳〇29] 实施例1
[0030] 向反应瓶中加入250血无水乙醇，揽拌下加入72. 4g式1化合物，溶解后加入 15. 6g盐酸径胺，然后升溫至58°C，慢慢滴加21 %的乙醇钢的乙醇溶液72. 9g，滴完后保持 58°C反应23小时，降溫至0~5°C揽拌1小时，过滤，30血无水乙醇洗涂滤饼，得式2化合 物。
[0031] 将上述固体（即式2化合物）加入反应瓶中，加入300血纯化水，揽拌加入1.Og 10%的Pd/C，升溫至70°C，慢慢滴加9.Og冰醋酸，滴完后揽拌反应3小时，过滤，母液加入 16. 8mL浓盐酸，浓缩至有固体析出，加入180mL丙酬，揽拌降溫至5°CW下析晶1小时，过 滤，50°(：下真空干燥得式3化合物64.2邑，收率79.8%，纯度（册1(：法）：99.72%。 阳03引取上述式3化合物53. 6g加入反应瓶中，加入300血丙酬，室溫滴加14 %的氨氧 化钢的溶液87g，然后滴加氯甲酸正己醋16. 5g，室溫反应1小时，静置一定时间，分去下层 水相，有机相无水硫酸儀干燥，过滤，母液浓缩至有固体析出，降溫至〇°CW下揽拌析晶2 小时，过滤得式4化合物粗品，用丙酬进行重结晶，真空干燥后得达比加群醋54. 2g，收率 86. 4%，纯度化PLC法）：99. 79%。 阳〇3引实施例2
[0034] 向反应瓶中加入250mL无水乙醇，揽拌下加入72. 4g式1化合物，溶解后加入 15. 6g盐酸径胺，然后升溫至58°C，慢慢滴加21 %的乙醇钢的乙醇溶液72. 9g，滴完后保持 58°C反应23小时，降溫至0~5°C揽拌1小时，过滤，30血无水乙醇洗涂滤饼，得式2化合 物。
[0035] 将上述固体加入反应瓶中，加入300mL纯化水，揽拌加入21.Og还原性铁粉，升溫 至70°C，慢慢滴加9.Og冰醋酸，滴完后揽拌反应3小时，过滤，母液加入16. 8mL浓盐酸，浓 缩至有固体析出，加入180mL丙酬，揽拌降溫至5°CW下析晶1小时，过滤，50°C下真空干燥 得式3化合物60. 6g，收率75. 4 %，纯度化PLC法）：99. 67 %。
[0036] 取上述式3化合物53. 6g加入反应瓶中，加入300血丙酬，室溫滴加14 %的氨氧 化钢的溶液87g，然后滴加氯甲酸正己醋16. 5g，室溫反应1小时，静置一定时间，分去下层 水相，有机相无水硫酸儀干燥，过滤，母液浓缩至有固体析出，降溫至〇°CW下揽拌析晶2 小时，过滤得式4化合物粗品，用丙酬进行重结晶，真空干燥后得达比加群醋52. 7g，收率 83. 9%，纯度化PLC法）：99. 72%。
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