新型α4β7肽二聚体拮抗剂的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明设及具有可用于治疗因整合素结合而出现或加重的病况的活性的新型化 合物、包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物的治疗方法、W及阻断或破坏整合素 结合的方法。
【背景技术】
[0002] 整合素是设及许多细胞过程的非共价缔合的α/β异二聚细胞表面受体，运些细 胞过程从细胞粘附和迁移到基因调节值ubree等，选择性α40 7整合素括抗剂和它们 作为抗炎剂的潜能（Selectiveα40 7IntegrinAntagonistandTheirPotentialas Anti-inf1ammatoryAgents),J.Med.Qiem. 2002, 45, 3451-；3457)。整合素的差异表达可W 调节细胞的粘附特性，从而允许不同的白细胞群体响应于不同的炎症信号而被募集到特定 的器官。如果不加W制止，那么整合素介导的粘附过程可W引起慢性炎症和自身免疫性疾 病。
[000引α4整合素α40 1和α4β7在淋己细胞在整个胃肠道中的迁移中起必要的作用。 它们在包括Β淋己细胞和Τ淋己细胞在内的大部分的白细胞上表达，其中它们经由分别与 它们对应的主要配体，即血管细胞粘附分子（VCAM)和粘膜地址素细胞粘附分子（MAdCAM) 结合来介导细胞粘附。所述蛋白质在结合特异性方面的不同之处在于VCAM结合α401 并且W较低程度结合α4β7,而MAdCAM对α4β7具有高特异性。除了与α4亚基配对之 夕F，β7亚基还与αΕ亚基形成异二聚复合体W形成αΕβ7,所述αΕβ7主要表达在肠、 肺W及生殖泌尿道中的上皮内淋己细胞（IEL)上。αΕβ7还在肠中的树突状细胞上表达。 αΕβ7异二聚体与上皮细胞上的Ε-巧粘蛋白结合。1化细胞被认为提供了在上皮隔室内 进行免疫监视的机制。因此，共同阻断αΕβ7和α407可能是一种用于治疗肠的炎症性 病况的有用方法。
[0004] 特异性整合素-配体相互作用的抑制剂已经被证实有效作为抗炎剂用于治疗各 种自身免疫性疾病。举例来说，对α40 7表现出高结合亲和力的单克隆抗体已经表现出对 于胃肠道自身炎症性/自身免疫性疾病，如克罗恩氏病（化ohn'sdisease)和溃瘍性结肠 炎的治疗益处（同上）。然而，运些疗法干扰α40 1整合素-配体相互作用，从而引起对患 者的危险副作用。利用小分子括抗剂的疗法已经在动物模型中表现出类似的副作用，从而 阻止运些技术的进一步研发。
[0005] 因此，在本领域中对作为用于各种胃肠道自身免疫性疾病的疗法的具有对α40 7 整合素的高亲和力W及相对于α4β1整合素的高选择性的整合素括抗剂分子存在需要。
[0006] 本文公开了运种整合素括抗剂分子。
【发明内容】
[0007] 已经响应于当前现有技术，并且特别是，响应于在本领域中对α40 7具有选择性 的当前可用的整合素括抗剂尚未完全解决的问题和需要研发了本发明。因此，本发明提供 了用作抗炎剂和/或免疫抑制剂的α40 7括抗剂二聚体肤。此外，本发明提供了α40 7 括抗剂二聚体肤，所述肤用于治疗与α4β7对表达MdCAM的组织的生物功能有关的病况。 [000引本发明设及一种新型类别的表现出整合素括抗剂活性的肤类化合物。本发明还设 及一种新型类别的对《40 7整合素表现出高特异性的肤类化合物。本发明的化合物包含 两个配对的亚基，所述亚基由它们的C末端或N末端经由连接部分连接在一起。本发明的 每一个亚基还包含能够桥连W形成环化结构的两个天然的或非天然的氨基酸。因此，本发 明的化合物包含二聚化的肤，所述二聚体的每一个亚基经由二硫盐桥、酷胺键或等效连接 中的至少一种形成环化结构。在作为治疗剂口服施用时，运一特征为所述化合物提供了提 高的稳定性。与非环化类似物相比，运一特征还提供了提高的特异性和效能。
[0009] 在一个方面，本发明提供了一种二聚体化合物，所述化合物包含式（I)的两个连 接的亚基：
[0010] Xaa'-Xaa"-Xaa"-Xaa"-Xaa?-Xaa?-Xaa'-Xaa"-Xaa?-Xaa'°-Xaa''-Xaa'"-Xaa'"-Xaa'"(S EQ ID NO: 1)，或其药学上可接受的盐，其中每一个亚基在Xaa4与Xaa"之间包含二硫键或内 酷胺键，并且进一步其中式（I)表示二聚体分子的单体亚基，其中所述单体亚基连接W形 成根据本发明的二聚体分子，并且其中Xaai不存在，或Xaa1选自由W下各项组成的组：氨、 Gin、Asp、Pro、Gly、His、Ala、lie、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Leu、Val、Tyr、Ser、Trp、Met、 化r、合适的电子等排体、W及相应的D-氨基酸。Xaa2不存在，或Xaa 2选自由W下各项组成 的组：Gin、Asp、Pro、Gly、His、Ala、lie、Phe、Lys、Ar邑、Asn、Glu、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、 化r、合适的电子等排体W及相应的D-氨基酸。Xaa3不存在，或Xaa 3选自由W下各项组成 的组：Gin、Asp、Pro、Gly、His、Ala、lie、Phe、Lys、Ar邑、Asn、Glu、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、 Ser和化r、合适的电子等排体W及相应的D-氨基酸。
[0011] Xaa*选自由W下各项组成的组：切S、化η、Asp、Glu、HGlu、β-Asp、β-Glu、Lys、 化ys、化n、Dap、D油、合适的电子等排体W及相应的D-氨基酸。Xaa5选自由W下各项组成 的组：Gin、Asp、Pro、Gly、His、Ala、lie、Phe、Lys、Ar邑、Asn、Glu、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、 T虹、HArg、Dap、D油、N(a)Me_Arg、A;rg-Me-sym、A;rg-Me-asym、4-Guan、Cit、化V、W及合适 的电子等排体置换物。Xaa6选自由W下各项组成的组：Ser、Gin、Asn、Asp、Pro、Gly、化s、 Ala、lie、F*he、Lys、Arg、Glu、Leu、Val、Tyr、T巧、Met、W及合适的电子等排体置换物。Xaa? 选自由W下各项组成的组：Asp、N-Me-AspW及Asp的合适的电子等排体置换物。Xaa8选自 由W下各项组成的组：化!·、Gin、Ser、Asp、Pro、Gly、His、Ala、lie、F*he、Lys、Arg、Asn、Glu、 Val、Tyr、T巧、Leu、Met、W及N-甲基氨基酸，包括N-Me-T'虹。Xaa9选自由W下各项组成的 组：Gin、Asn、Asp、Pro、Gly、Ala、Phe、Leu、Glu、lie、Val、HLeu、正下基-Ala、正戊基-Ala、 正己基-Ala、Nle、环下基-Ala、HCha、N-Me-Leu、W及合适的电子等排体置换物。Xaain选 自由W下各项组成的组：切S、Asp、Lys、Glu、化η、HAsp、HGlu、HLys、Orn、β-Asp、β-Glu、 Dap、W及D油。Xaa"选自由W下各项组成的组：Gly、Gin、Asn、Asp、Ala、lie、Leu、Val、 Met、Τ'虹、Lys、T巧、Tyr、His、Glu、Ser、Arg、Pro、F*he、Sar、1-化 1、2-化 1、HPhe、F*he(4-巧、 O-Me-Tyr、二氨-T巧、Dap、D油、D油（Ac)、Orn、D-Orn、N-Me-Orn、N-Me-Dap、D-Dap、D-D油、 Bip、Ala(3, 3-二苯基）、联苯-Ala、芳环取代的化e、芳环取代的T巧、芳环取代的化s、杂芳 族氨基酸、N-Me-Lys、N-Me-Lys(Ac)、4-Me-Phe、W及相应的D-氨基酸和合适的电子等排体 置换物。
[0012] 在一些实施方案中，Xaai2不存在，或Xaai2选自由W下各项组成的组：Glu、酷胺、 Lys、C00H、〔0畑2、Gin、Pro、Gly、His、Ala、lie、F*he、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Gla、Se;r、Asn、D-Glu、0-HGlu、2-Nal、l-Nal、D-Asp、Bip、β-HPhe、0-Glu、D-Ty;r、D-Lys、Dap、 D油、Orn、D-Orn、N-Me-Orn、N-Me-Dap、N-Me-D油、N-Me Lys、D-Dap、D-D油、合适的电子等排 体、化及相应的D-氨基酸。Xaa"可W不存在，或Xaa"选自由W下各项组成的组：Gln、Pro、 Gly、His、Ala、lie、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Glu、Ser、Asn、Gla、Dap、Dab、 Orn、D-Orn、D-Lys、N-Me-Orn、N-Me-Dap、N-Me-D油、N-Me-Lys、D-Dap、D-D油、COOH、CONH2、 合适的电子等排体、化及相应的D-氨基酸。此外，在一些实施方案中，Xaa"不存在，或Xaa" 选自由W下各项组成的组：天然氨基酸、合适的电子等排体置换物、相应的D-氨基酸W及 相应的N-甲基氨基酸。
[001引对于一些实施方案，Xaai-XaaS、Xaa7-Xaa9、W及Xaaii-Xaai2被N(α)甲基化。Xaa?还可W是Arg-Me-sym或Arg-Me-asym，并且Xaa11可W是O-Me-Tyr、N-Me-Lys (Ac)或 4-Me-Phe。在一些情况下，Xaai-Xaa4W及Xaa ii-Kaa"被酷化。举例来说，在一些情况下，位 置Xaai-Xaa4和Xaa ii-XaaM处的一个或多个残基是被酷化有机化合物酷化的，所述酷化有 机化合物选自由W下各项组成的组：2-me-Ξ氣下基、Ξ氣戊基、乙酷基、辛基、下基、戊基、 己基、栋桐基、立氣甲基下酸、环戊烧甲酸、环丙基乙酸、4-氣苯甲酸、4-氣苯基乙酸、3-苯 基丙酸、四氨-2H-化喃-4-甲酸、下二酸化及戊二酸。
[0014] 在一些实施方案中，Xaai、Xaa2、Xaa3、Xaai2、Xaa"或XaaΜ是被合适的接头部分修饰 W形成同二聚体或异二聚体分子，其中式（I)包含由通过合适的C末端或Ν末端接头连接 的两个亚基形成的二聚体，所述接头选自由W下各项组成的组：DIG、DIG-0H、PEG13、PEG25、 阳G化、PEG2K、PEG3. 4K、PEG4K、PEG5K、IDA、IDA-Palm、IDA-B0C、IDA-Ac、IDA-异戊酸、Ξ嗦、 Ξ嗦-Boc、间苯二甲酸、1，3-苯二乙酸、1，4-苯二乙酸、环丙基乙酸、4-氣苯甲酸、4-氣苯基 乙酸、3-苯丙酸、下二酸、生物素、戊二酸、壬二酸、庚二酸、十二烧二酸、合适的脂族化合物、 合适的芳族化合物、杂芳族化合物、W及具有约400Da至约40, 000化的分子量的聚乙二醇。
[0015] 本领域技术人员将了解的是，本文所公开的C末端和N末端接头部分是合适的接 头部分的非限制性实例，并且本发明可W包括任何合适的接头部分。因此，本发明的一些实 施方案包含同二聚体或异二聚体分子，所述分子包含选自由SEQIDNO: 1-146表示的肤分 子的两个单体亚基，其中对应单体的C末端或N末端由任何合适的接头部分连接W提供具 有整合素括抗剂活性的二聚体分子。
[0016] 在另一个方面，本发明提供了一种用于治疗需要整合素括抗剂疗法的患者的组合 物，所述组合物包含式（I)的化合物与药学上可接受的载体的组合。
[0017] 本发明的又另一个方面提供了一种用于治疗需要α40 7特异性括抗剂疗法的患 者的组合物，所述组合物包含对α40 7整合素具有高选择性的式（I)的化合物与药学上可 接受的载体的组合。
[0018] 本发明的又另一个方面提供了一种用于治疗需要α40 7特异性括抗剂疗法的患 者的组合物，所述组合物包含相对于α40 1整合素对α40 7整合素具有高选择性的式（I) 的化合物与药学上可接受的载体的组合。
[0019] 本发明的又另一个方面提供了一种用于治疗需要α40 7特异性括抗剂疗法的患 者的组合物，所述组合物包含相对于αΕβ7整合素对α40 7整合素具有高选择性的式（I) 的化合物与药学上可接受的载体的组合。
[0020] 本发明的又另一个方面提供了一种用于治疗需要α40 7特异性括抗剂疗法的患 者的组合物，所述组合物包含相对于αΕβ7整合素对α40 7整合素具有低选择性的式（I) 的化合物与药学上可接受的载体的组合。
[0021] 本发明的又另一个方面提供了一种用于治疗需要整合素括抗剂疗法的患者的方 法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式（I)化合物。
[0022] 本发明的再又另一个方面提供了一种用于治疗W下疾病的组合物：溃瘍性结 肠炎、克罗恩氏病、乳糜泻（非热带性口炎性腹泻）、与血清阴性关节病相关的肠病、显 微镜下结肠炎或胶原性结肠炎、嗜酸性粒细胞性胃肠炎、与放射疗法或化学疗法相关的 结肠炎、与如白细胞粘附缺陷病-1中的先天免疫病症相关的结肠炎、慢性肉芽肿病、1b 型糖原胆积病、哈-布二氏综合征化ermansky-Pudlaksyn化ome)、齐-希二氏综合征 (Qiediak-Hi阱shisyn化ome)、W及维-奥二氏综合征（Wiskott-Al化ichSyn化ome)、或在 直肠结肠切除术和回肠肛口吻合术后所引起的隐窝炎、W及各种形式的胃肠道癌。在另一 个实施方案中，所述病况是膜腺炎、膜岛素依赖性糖尿病、乳腺炎、胆囊炎、胆管炎、胆管周 围炎、慢性支气管炎、慢性窦炎、哮喘或移植物抗宿主病。此外，运些化合物在与当前可用的 疗法、医疗程序W及治疗剂组合使用时可用于预防或逆转运些疾病。
[0023] 在又另一个方面，本发明提供了 一种用于对疾病进行可视化和诊断的诊断方法， 所述方法包括施用式（I)的口服稳定化合物，所述化合物还被标记有馨合基团和可检测的 标记中的至少一种W用作无创性诊断程序的体内成像剂。
【附图说明】
[0024] 为了将容易地了解获得本发明的上述和其它特征和优势的方式，将通过参考本发 明的具体实施方案来呈现上文简要描述的本发明的更具体的说明，所述具体实施方案图示 于附图中。在了解运些附图仅描绘了本发明的典型实施方案并且不因此被认为是限制它的 范围的情况下，将经由使用附图W附加特征和细节描述和阐明本发明，其中：
[0025] 图1是示出了C末端和N末端二聚化的示意图。
[0026] 图2是示出了根据SEQIDN0:47的一对整合素括抗剂单体亚基的示意图，其中根 据本发明的一个代表性实施方案，所述亚基被对齐并且在它们对应的C末端处由DIG接头 连接。
[0027] 图3是示出了根据本发明的各种代表性实施方案由SEQIDNO:46、55、74W及93 表示的整合素括抗剂同二聚体分子的稳定性数据的图表。
[0028] 图4是示出了根据本发明的各种实施方案中的代表性选择由SEQIDN0:51、43、 48、47、50W及94表示的整合素括抗剂单体和同二聚体分子的效能和选择性的图表。
[002引 序列表
[0030] 使用用于氨基酸的Ξ个字母代码示出了所附序列表中所列的氨基酸序列，如37C. F.R. 1. 822中所定义。仅示出了单体亚基序列，然而，应当了解的是，根据本发明的教导W及 如图1和图2中一般所示，所述单体亚基二聚化W形成肤二聚体分子。单体亚基是通过合 适的接头部分来二聚化的，如本文所限定。单体亚基中的一些被示出具有均包含游离胺的 C末端和N末端。因此，使用者必须修饰单体亚基W消除C末端或N末端的游离胺，从而容 许在剩余的游离胺处进行二聚化。此外，在一些情况下，一种或多种单体亚基的末端被酷化 有机化合物酷化，所述酷化有机化合物选自由W下各项组成的组：2-me-Ξ氣下基、Ξ氣戊 基、乙酷基、辛基、下