含(杂)芳基和哌嗪的1,2,4-三唑硫酮衍生物及制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属农用杀菌剂领域，涉及一种含（杂）芳基和哌嗪的1，2,4-三唑硫酮衍生 物的制备方法及其应用。
【背景技术】
[0002] 在农、林、牧、副、渔以及公共卫生等各行业的实现过程中对于植物病菌的防治是 重要课题之一。随着人们环保意识的加深，一些污染环境、杀伤有益生物、产生抗药性、难降 解的老旧农药正在逐步被淘汰，未来的新农药创制的方向将是研发低毒高效的绿色农药和 环境友好型农药。其中杂环化合物由于其药效好，用量少，易降解，对温血动物低毒，对鸟 类、鱼类安全的优点，成为当前农药开发的热点。
[0003] KARI酶（ketol acid reductoisomerase，酮醇酸还原异构酶）是主要存在于植物 和微生物（如细菌、真菌）体内起催化支链氨基酸生物合成的关键酶之一，可以作为设计除 草剂或杀菌剂的靶标。三唑是一类重要的杂环体系，三唑类化合物具有广谱生物活性，如消 炎、除草、抗病毒、抗肿瘤、调节植物生长等活性，以及毒性低、残留短等特点。氨基三唑与醛 缩合所形成的三唑Schiff碱具有良好的配位能力，并且具有具有抑菌、抗菌、抗病毒活性 等特点。更重要的是，作为生物电子等排体，三唑环可以用于替代噁唑、噻唑、吡唑、酰胺等 基团来设计新药，其目前是农药开发的重要领域。
[0004] 哌嗪作为医药、农药的重要中间体，可以合成哌嗪磷酸盐、氟哌酸、利福平、氧氟沙 星、恩氟沙星、洛美沙星等，在一定程度上哌嗪环是一个增效基团，其毒性小，氮原子能使其 形成多个氢键或离子键，进而能有效地调节药物的脂水分配系数和酸碱平衡常数增加分子 的碱性和水溶性，从而增加分子的活性。为获得高效、广谱以及性质优良的生物活性分子， 通过多种活性片段进行拼接合成出结构新颖的化合物是药物分子设计常用的手段之一。尽 管三挫Schiff碱与不同的胺类化合物通过Mannich反应进行组装合成出三唑硫酮类衍生 物已有文献记载（ZL200510047151. 3 ;CN101519381A;CN1411450A;有机化学，2000, 20 (5)， 738-742)。但在现有技术中，如本发明所示的含（杂）芳基和哌嗪的1，2,4_三唑硫酮衍生 物的制备及其杀菌、ARI酶抑制活性未见公开。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种含（杂）芳基和哌嗪的1，2,4_三唑硫酮衍生物，它可 应用于对各种作物上菌害的综合防治。
[0006] 本发明提供的含（杂）芳基和哌嗪的1，2,4-三唑硫酮衍生物，具有如通式I和II 所示的结构式：
[0007]
[0008] 式中：
[0009] R1是单取代、多取代、未取代的芳基或杂芳基，该取代基是低级烷基、低级烷氧基、 低级卤代烷基、卤素原子、硝基、氰基；杂芳基是含1个或多个N、0、s杂原子的5元环或6元 环，包括：呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪；芳基主要是苯基；
[0010] R2是Η或单或多取代的官能团，其中的官能团包括低级烷基、低级卤代烷基、硝基、 氛基、烷氧基、卤素原子；
[0011] R3是低级烷基、苄基、取代苄基、苯基、取代苯基、嘧啶基、取代嘧啶基、吡啶基、取 代吡啶基，所述取代苄基、取代苯基、取代嘧啶基和取代吡啶基上的取代基是低级烷基、低 级卤代烷基或卤素原子，所述的取代是单取代或多取代；
[0012] 术语"低级烷基"为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、 环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
[0013] 术语"低级烷氧基"为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、 仲丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基；
[0014] 术语"低级卤代烷基"的碳骨架与之所定义的低级烷基中的相同，在此前提下低级 卤代烷基是在低级烷基上的氢原子可以部分或全部被卤原子取代；
[0015] 所述的卤素原子为氟、氯、溴或碘。
[0016] 本发明的通式化合物I可由如下的方法制备，其中的取代基除特别指明外均如前 所限定。
[0017]
[0018] 将式III化合物与式IV化合物用乙醇或1，4_二氧六环混匀，加入37 %甲醛 (HCH0)水溶液，搅拌反应。抽滤出生成的固体或浓缩后加水抽滤出固体，用乙醇或乙醇-水 重结晶，或直接用乙醇洗涤得式I化合物。反应温度可以为室温至溶剂沸点温度，通常为 20°C~110°C;反应时间通常为0. 5~3小时；所述式III所示的化合物、式IV所示的化合 物、HCH0的摩尔比为1 : 1 : 3. 5~4. 5。其中式IV化合物（1-取代哌嗪）还可用其盐酸 盐形式，则在反应体系中再加入与酸根（盐酸）等摩尔量的三乙胺进行反应。
[0019] 通式III的化合物可以按照文献（J.Agric. Food Chem.，2000,48 :5312-5315 ; J.Heterocyclic Chem. 1976,13:925-926 J. Indian Chem.Soc.，2009,86 :109-112)操作 进tx制备。
[0020] 通式IV(1-取代哌嗪）的部分化合物有市售。通式IV的部分化合物的制备可以 参考文献（J.Chem.Res.，2006,（12) :809-811)中的方法进行。
[0021] 通式化合物II可由如下的方法制备，其中的取代基除特别指明外均如前所限定。
[0023] 将式III化合物与无水哌嗪用95%乙醇或1，4_二氧六环混勾，加入37%甲醛 (HCH0)水溶液，搅拌反应。抽滤出生成的固体或浓缩后加水抽滤出固体，用乙醇或乙醇-水 重结晶，或直接用乙醇洗涤得式II化合物。反应温度可以为室温至溶剂沸点温度，通常为 20°C~110°C;反应时间通常为0. 5~1. 5小时；所述式III所示的化合物、无水哌嗪、HCH0 的摩尔比为1 : 0.49 : 2. 5~3. 5。
[0024] 本发明的通式I和通式II化合物对黄瓜枯萎病菌、花生褐斑病菌、苹果轮纹病菌、 番茄早疫病菌、小麦赤霉病菌、小麦纹枯病菌等植物病菌有一定的离体抑制活性，尤其对黄 瓜枯萎病菌、花生褐斑病菌、苹果轮纹病菌、小麦纹枯病菌有较高的离体抑制活性。本发明 的通式I和通式II化合物同时具有水稻KARI酶离体抑制活性。因此，本发明还包括通式 化合物用于控制植物菌害的用途。
[0025] 本发明还包括以通式I和通式II化合物作为活性组分的杀菌组合物。该杀菌组 合物中还包括农业、林业、卫生上可接受的载体。
[0026] 本发明提供了一种含（杂）芳基和哌嗪的1，2,4-三唑硫酮衍生物，它可应用于对 各种作物上菌害的综合防治。
[0027] 本发明相对于中国发明专利CN104356123A曾公开了含取代哌嗪的1，2,4_三 唑Mannich碱衍生物及制备方法和应用，其1，2,4_三唑环上5-位是甲基或三氟甲基， 4-位是杂环基亚甲氨基，对照本发明中的化合物来看，1，2,4-三唑环上3-位是芳基或杂 芳基，4-位是芳基亚甲氨基，本发明中优选出的化合物对黄瓜枯萎病菌、苹果轮纹病菌和小 麦纹枯病菌具有突出的抑制活性，其结构中1，2,4_三唑环3-位上的芳基或杂芳基较之专 利CN201410668130. 2中相应位置上的甲基或三氟甲基，将对1，2,4_三唑环起到很大的共 辄效应，同时多环相连的骨架使得化合物结构具有较强的刚性，或可产生杀菌活性的差异。 此外，本发明中化合物具有显著的离体KARI酶抑制活性，可能是通过作用于植物真菌体内 KARI酶使其催化支链氨基酸生物合成的活性受到抑制，表现出杀菌活性
【具体实施方式】
[0028] 以下结合实施例来进一步说明本发明，其目的是能更好地理解本发明的内容乃体 现本发明的实质性特点，因此所举之例不应视为对本发明保护范围的限制。这里也特别指 出实施例中所涉及的具体实验方法和设备如无特殊说明，均为常规方法或按照制造厂商说 明书建议的条件实施，所涉及的试剂无特殊说明均为市售。
[0029] 实施例1
[0030] 化合物15的制备方法
[0031] 步骤A:制备5-(呋喃-2-基）-1，3,4-噁二唑-2-硫醇
[0032]
[0033] 500mL圆底烧瓶中加入9. 00g(71. 4mmol)2-呋喃甲酰肼和300mL无水乙醇，在冰 浴（〇°C )搅拌条件下，加入21. 66g(285. 5mmol)CSjP 4. 00g(71