一种波普瑞韦中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种波普瑞韦中间体的制备方法，属于化学药物中间体制备方法领 域。
【背景技术】
[0002] 波普瑞韦（商品名Boceprevir)化学名为（IS, 2S, 5S) -N- (4-氨基-1-环丁 基_3, 4-二氧代丁烧_2_基）_3_ [ (2S) _2_ (叔丁基氨基甲酰氨基）-3, 3-二甲基丁 酰基]_6, 6-二甲基-3-氮杂双环[3. 1. 0]己烧-2-甲酰胺，是由美国先灵複雅公司 (Schering-Ploug)研制的拟丙肝肝炎蛋白酶抑制剂，可作为三联疗法的主要药物（与聚乙 二醇α-干扰素、利巴韦林联合使用）用于CHC基因I型慢性病型肝炎的治疗。三种药物 共同使用能治愈60%以上的患者，是单独使用聚乙二醇α-干扰素或利巴韦林的治愈率的 2到3倍，且波普瑞韦在提高治愈率的同时还能缩短治疗时间。该药于2011年5月13日经 美国食品药品管理局（FDA)批准上市。
[0003] 其结构式为：
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[0005] 波普瑞韦的侧链（1R，2S，5S)-6, 6-二甲基-3-氮杂双环[3. 1.0]己烷-2-羧酸甲 酯盐酸盐（I)是合成过程中造价最高的关键中间体，现有合成方法主要有以下几种：
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[0007] 专利W02004/113295 公开了一种制备（11?，25,55)-6,6-二甲基-3-氮杂双环 [3. 1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，其具体合成路线如下：
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[0009] 通过该方法最终得到了目标化合物（11?，25,5幻-6,6-二甲基-3-氮杂双环 [3. 1. 0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐，但此方法步骤极其繁琐，反应时间较长，且使用了昂贵 的催化剂，增加了生产成本，不利于工业产业化。
[0010] 肖坤福等人在专利（CN103435532A)公开了另一条路线，具体路线如下：
[0012] 该方法以廉价易得的6, 6-二甲基-3-氮杂双环[3. 1.0]己烷盐酸盐为起始原料， 极大的缩短了目标化合物的合成路线，但方法涉及了化学拆分，因此收率偏低，导致中间体 成本较高。
【发明内容】
[0013] 本发明的目的是提供一种路线简短，操作简便，产率较高，成本低廉的制备波普瑞 韦中间体的方法。
[0014] 本发明的技术方案是：
[0015] -种波普瑞韦中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0016] (1)向6, 6-二甲基-3-氮杂双环[3. 1. 0]己烷盐酸盐的水溶液加入无机碱，搅拌 均匀，冰浴下缓慢滴加氨基保护剂，室温条件下搅拌至反应完全，反应结束，静置分出有机 层，水相再用甲基叔丁基醚萃取一次，合并有机层和甲基叔丁基醚萃取液，干燥，浓缩，得到 中间体A;
[0017]
[0018] (2)在反应瓶中依次加入步骤（1)所得的中间体A，手性配体以及无水有机溶剂， 氮气保护下降温至_70°C，缓慢滴加烷基锂，-70°C反应2h，通干燥的二氧化碳，室温下加 水，分液，有机相用5%的氢氧化钠溶液洗涤两次，合并水相，盐酸调节pH~3,再用甲基叔 丁基醚萃取三次，合并萃取相，干燥，浓缩，重结晶得到中间体B;
[0019]
[0020] (3)在反应瓶中依次加入步骤（2)所得的中间体B及饱和的氯化氢甲醇溶液，所 得反应液加热回流3h，浓缩，过滤，得到目标化合物（1R，2S，5S)-6, 6-二甲基-3-氮杂双环 [3. 1. 0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐（I)。
[0021]
[0022] 优选地，步骤（1)中6, 6-二甲基-3-氮杂双环[3. 1.0]己烷盐酸盐、无机碱、氨基 保护剂的摩尔比为1. 0:1. 〇~2. 0:1. 0~1. 5。
[0023] 优选地，所述的无机碱为氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种。
[0024] 优选地，所述的氨基保护剂为二碳酸二叔丁酯或氯甲酸苄酯。
[0025] 优选地，所述的无水有机溶剂为四氢呋喃、甲苯及甲基叔丁基醚中的一种或多种。
[0026] 优选地，所述的烷基锂为仲丁基锂或含仲丁基锂的环己烷溶液。
[0027] 优选地，所述的手性配体为（1S，2S)-(+)-1,2-环己二胺、（1S，2S)-(+)-Ν，Ν'-二 甲基-1，2-环己二胺及（IS, 2S)-N，Ν'-二甲基-Ν，Ν'-双（3, 3-二甲丁基）环己烷-1，2-二 胺中的一种。
[0028] 优选地，中间体Α、烷基锂、手性配体的摩尔比为1. 0:1. 0~1. 5:1. 0~1. 5 ;
[0029] 本发明具有的有益效果体现在：1)原料价廉易得：以国内供应量大的6, 6-二甲 基-3-氮杂双环[3. 1.0]己烷盐酸盐为起始原料，使该工艺的成本大大降低；2)合成路线 短：与已报道的文献相比路线短，因此总收率可达55%~65% ;3)光学纯度高：该工艺所得 成品的光学纯度大于98%。
【附图说明】
[0030] 图1是实施例1合成制得产物的核磁共振氢谱图。
[0031] 图2是实施例1合成制得产物的液相色谱图。
【具体实施方式】
[0032] 下面具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。
[0033] 实施例1 :
[0034] 将 147. 7g6, 6-二甲基-3-氮杂双环[3. 1. 0]己烷盐酸盐（1.Omol，1.Oeq)和 138g碳酸钾（1.Omol)加入到1. 5L水中，搅拌均匀，然后冰浴下慢慢滴加218. 3g二碳酸二 叔丁酯（1. 〇mol)，完毕后，升至室温搅拌3小时，停止搅拌，静置分液，分出上层有机层，水 层用甲基叔丁基醚（MTBE)萃取一遍，合并有机层，使用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得 到205g中间体A，产率为97. 0%。
[0035] 向三口烧瓶中依次加入200g中间体A(0.95mol，LOeq)，加入 108. 5g(lS，2S)-(+)-l，2-环己二胺（0· 95mol，1.Oeq)作为手性配体，加入2. 0L甲基叔丁基 醚作为无水有机溶剂，置换三次空气，N2保护，用液氮给烧瓶降温至-70°C，缓慢滴加0. 68L 浓度为1. 4mol/L上的仲丁基锂环己烷溶液，其中仲丁基哩的物质的量为0. 95mol(1.Oeq)， 1小时内滴加完毕；控制反应瓶内温度不大于-70°C，搅拌2h后，通入干燥的二氧化碳lh。 反应系统逐渐升到室温，向反应液中加2. 0L水，搅拌10min，静置分液，保留水相；有机相 用1L5%氢氧化钠溶液分别洗涤两遍，保留水相，合并三次的水相；将水相用浓盐酸调到 pH= 3左右，使用2. 0L甲基叔丁基醚分别萃取三次得有机相，合并有机相；将有机相干 燥，浓缩，使用石油醚重结晶，得到165g白色固体中间体B，收率68.0%，光学纯度ee值为 98. 0%〇
[0036] 将165g中间体B(0. 65mol，1.Oeq)加入到1. 5L饱和的氯化氢甲醇溶液中，升温 回流搅拌3h，停止搅拌，旋蒸除去甲醇，使用石油醚重结晶，得到127g白色固体的核磁共振 氢谱图如图1所示，即所得白色产物为（1R，2S，5S)-6, 6-二甲基-3-氮杂双环[3. 1. 0]己 烷-2-羧酸甲酯盐酸盐，收率95. 0%，光学纯度液相色谱图如图2所示，光学纯度ee值为 98. 5%〇
[0037] 实施例2 :
[0038] 将 147. 7g6, 6-二甲基-3-氮杂双环[3. 1. 0]己烷盐酸盐（1.Omol)和 200. 2g 碳酸氢钾（2.Omol)加入到1.5L水中，搅拌均匀，然后冰浴下慢慢滴加256. 0g氯甲酸苄 酯（1. 5mol)，完毕后，升至室温搅拌3小时，停止搅拌，静置分液，分出上层有机层，水层用MTBE萃取一遍得有机相，合并有机层，使用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得到239. 2g中 间体A，产率为97. 5%。
[0039] 向三口烧瓶中依次加入239g中间体A(0.97mol，