一种6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺化合物的结晶及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺化合物的结晶及其制备方法，属于医 药技术领域。
【背景技术】
[0002] CN102020651A公开了一种6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺化合物，化学名为 6- (2-氯-4-碘苯基氨基）-N- (2-羟基乙氧基）-5-甲基-4-氧代-4, 5-二氢呋喃并[3, 2-c] 吡啶-7-甲酰胺，结构式如式（I )所示。式（I )化合物是一种MEK抑制剂，可用于治疗 哺乳动物（包括人）受MEK介导的病状或病症的方法，如炎症性疾病、感染、自身免疫性疾 病、中风、缺血、非癌症的过度增殖性疾病和肿瘤等疾病。
[0004] CN102020651A公开了式（I )化合物的制备方法，且通过硅胶快速柱层析获得产 物；而药物的形态对于改善药品特性、获得较为理想的加工性能均具有至关重要的作用。因 此，研究式（I )化合物的多晶型对于生产具有重要的意义。
【发明内容】
[0005] 本发明提供了一种式（I )化合物的结晶，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2 Θ 值表示在 7.86°、19.09°、21.80°、23.87°、26.00°、28.12° 处有衍射峰；典型地，X-射 线粉末衍射光谱用 2Θ 值表示在 7.86°、9.32°、13.25°、15.06°、19.09°、2L80°、 22.46°、22·81°、23·87°、26·00°、28.12。、28.59。处有衍射峰；更典型地，X-射线 粉末衍射光谱用 2Θ 值表示在 7.86°、9.32°、13.25°、15.06°、17.89°、19.09°、 20.73 °、21.80°、22.46 °、22.81°、23.87 °、24.55 °、26.00 °、27.29 °、28.12°、 28.59。、29.32。、30.15。处有衍射峰。
[0006] 作为本发明的一个实施方式，本发明的式（I )化合物的结晶，其X-射线粉末衍 射谱图中衍射峰的峰位置及强度由下表表示：
[0007]
[0008] 在本发明的一个具体实施例中，式（I )化合物的结晶具有如图1所示的X-射线 粉末衍射光谱。
[0009] 非限制性地，本发明提供的式（I )化合物的结晶的一个典型实例的差示扫描量 热（DSC)测量图在约202. 2°C处有吸收峰。
[0010] 在本发明的一个具体实施例中，式（I )化合物的结晶具有如图2所示的DSC图 谱。
[0011] 本发明的另一方面提供了一种结晶组合物，其中上述式（I )化合物的结晶占结 晶组合物重量50%以上，较好是80%以上，更好是90%以上，最好是95%以上。
[0012] 本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其中包含治疗有效量的上述式（I ) 化合物的结晶或上述结晶组合物。
[0013] 本发明的另一方面提供了上述式（I )化合物的结晶、上述结晶组合物或上述药 物组合物在制备用于抑制MEK酶的药物组合物中的应用。
[0014] 本发明的另一方面提供了上述式（I )化合物的结晶、上述结晶组合物或上述药 物组合物在制备用于治疗或预防MEK介导的病症或疾病的药物组合物中的应用；所述的 MEK介导的病症或疾病优选MEK介导的增殖性疾病；所述的MEK介导的增殖性疾病优选炎 症性疾病或癌症。
[0015] 本发明的另一方面提供了一种制备上述式（I )化合物的结晶或上述结晶组合物 的方法，其包括如下步骤：将式（I )化合物的粗品溶于温度为80°C~120°C的非质子极性 溶剂中，降温，加入第二种溶剂，析晶，过滤，干燥。
[0016] 上述步骤中，非质子极性溶剂可以选自DMF、DMS0或上述溶剂的混合溶剂，优选 DMS0。
[0017] 上述步骤中，第二种溶剂选自水、醇类或上述溶剂的混合溶剂，优选水、甲醇、乙 醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或上述溶剂两种以上的混合溶剂，进一步优选乙醇、水 或上述两种溶剂的混合物，更进一步优选乙醇。
[0018] 上述步骤中，式（I )化合物的粗品与非质子极性溶剂的质量体积比为10g: 5mL ~10g :25mL，优选 10g : 10mL ~10g :20mL，更进一步优选 10g : lOmL ~10g : 15mL。
[0019] 上述步骤中，非质子极性溶剂的温度优选90°C~110°C，进一步优选100°C~ 1KTC。
[0020] 上述步骤中，第二种溶剂与非质子极性溶剂的体积比为0. 25 :1~5 :1，优选0. 5 : 1~3 :1，更进一步优选1 :1~2 :1。
[0021] 上述步骤中，降温可以是降温到30°C~60°C，进一步优选35°C~45°C。降温可以 是自然冷却降温。
[0022] 上述步骤中，干燥优选减压干燥，进一步优选40°C下真空干燥。
[0023] 上述步骤中，式（I )化合物的粗品溶于温度为80°C~120°C的非质子极性溶剂 中，可以任选将式（I )化合物的粗品与非质子极性溶剂先混合，再加热至80°C~120°C ; 或将非质子极性溶剂先加热至80°C~120°C，再与式（I )化合物混合。
[0024] 本发明中，式（I )化合物的粗品可以按照CN102020651A或本发明实施例中所述 的制备方法制备得到。
[0025] 本发明中，DMF是指N, N-二甲基甲酰胺，DMS0是指二甲基亚砜。
[0026] 本发明中，依据中国药典2010版附录WQ，DSC谱图在下述条件下测定，检测仪器： Mettler Toledo DSC1 ;测试条件：10°C /分钟的速度从80°C加热至300°C;检测；检测环境 条件：室温：21°C，湿度：50%。
[0027] 需要说明的是，在X-射线粉末衍射光谱（XRD)中，由结晶化合物得到的衍射谱图 对于特定的结晶往往是特征性的，其中谱带（尤其是在低角度）的相对强度可能会因为结 晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强 度对所针对的结晶并非是特征性的，判断是否与已知的结晶相同时，更应该注意的是峰的 相对位置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的结晶而言，峰的位置可能存在轻微误 差，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动、或仪器的 标定等，峰的位置可以移动，2 Θ值的测定误差有时约为±0.2°。因此，在确定每种结晶结 构时，应该将此误差考虑在内。在XRD图谱中通常用2 Θ角或晶面距d表示峰位置，两者之 间具有简单的换算关系：d= λ/2??ηθ，其中d代表晶面距，λ代表入射X射线的波长，Θ 为衍射角。对于同种化合物的同种结晶，其XRD谱的峰位置在整体上具有相似性，相对强度 误差可能较大。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线 的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的结晶 是特征性的。
[0028] DSC测定当结晶由于其结晶结构发生变化或结晶熔融而吸收或释放热时的转变温 度。对于同种化合物的同种结晶，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差典型的在约5°C 之内，通常在约:3°C之内，当我们说一个化合物具有一给定的DSC峰或熔点时，这是指该DSC 峰或熔点±5°C。DSC提供了一种辨别不同结晶的辅助方法。不同的结晶形态可根据其不 同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言，其DSC峰或熔点可能会在 更大的范围内变动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率相 关。
[0029] 本发明提供的式（I )化合物的结晶具有纯度高、稳定性好，有利于药品生产与贮 存的优点。本发明提供的式（I )化合物的结晶的制备方法具有操作简便，有利于工业化 生产的优点。
【附图说明】
[0030] 图1实施例4的式（I )化合物的结晶的X-射线粉末衍射光谱。
[0031] 图2实施例4的式（I )化合物的结晶的DSC图谱。
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