氮杂双环衍生物及其制备和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于农药领域。具体地，本发明涉及一种氮杂双环衍生物及其制备和应用， 具体地，是作为杀线虫剂的应用。
【背景技术】
[0002] 线虫动物门（学名：Nematoda)是动物界中最大的门之一，为假体腔动物，有超过 28, 000个已被记录的物种，尚有大量种尚未命名。许多线虫已经成功演化为动植物的寄生 虫，在农业，畜牧业造成了巨大的经济损失，据保守估计，植物寄生线虫在世界范围内每年 对农林业造成的经济损失达1000亿美元。目前只有少数化学药剂可有效防治线虫的危害。 例如：溴甲烷，1，3_二氯丙烯，有机磷和氨基甲酸酯类杀线虫剂。但这些商品化的杀线虫剂 都是高毒化合物，对环境造成严重的破坏。
[0003] 5-HT3受体主要为门控阳离子通道，2000年Ranganathan, R.等克隆出秀丽隐杆线 虫（Caenorhabditis elegans)体内具有通过门控氯离子通道来调节线虫行为功能的5-轻 色胺受体（5-HT3CE)。该门控阴离子通道，控制线虫的摄食行为，有着不同于所哺乳动物 5-HT受体的新药理学特征，5-HT3Ce对人5-HT3受体的专一配体无响应，相反，它对三环类 哺乳动物5-HT2受体配体米安舍林（Mianserin)和美赛西平（Methioth印in)有响应。这 个结果说明秀丽隐杆线虫中存在着一类与人5-HT3A和5-HT3B截然不同的5-羟色胺能门 控离子通道。专利W001/61000报道了从线虫中克隆的与哺乳动物5-HT3受体同源性较高 的受体蛋白单元，该受体蛋白与线虫的咽泵有着关联。哺乳动物5-HT3受体的选择性配体 MDL72222对该泵收缩频率有着生物学影响。同时，测试结果发现MDL72222展现出对线虫、 棉铃虫（Hemiptera armigera)和赔虫（Myzus persicae)的存活和生长控制的活性。然而， 本领域在这方面的研究还不是很多。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一类结构新颖的氮杂双环衍生物。
[0005] 本发明的另一目的是提供上述氮杂双环衍生物的制法和用途，尤其是在杀线虫领 域中的应用，从而起到保护植物的作用。
[0006] 本发明的第一方面提供了一种氮杂双环衍生物或其农药学上可接受的盐，其具有 式㈧所示结构：
其中，η为2或0 ;R2为氢、取代的或未取代的Cl~C15 烷基、取代的或未取代的C2~C15烯基、取代的或未取代的C2~C15炔基、取代的或未取 代的C5~CIO芳基、取代的或未取代的C2~C8杂芳基、取代的或未取代的C5~CIO芳 基-C1~C15烷基、取代的或未取代的C2~C8杂芳基-C1~C15烷基、取代的或未取代的 C5~C10芳基-C2~C15烯基、取代的或未取代的C1~C15烷基羰基、取代的或未取代的 C1~C15烷氧基羰基、取代的或未取代的C1~C15烷基磺酰基、取代的或未取代的C1~ C15烷氧基磺酰基、取代的或未取代的C5~C10芳基磺酰基、取代的或未取代的C1~C15 烷基酰氧基羰基、取代的或未取代的C5~C10芳基-C1~C15烷氧基-羰基、取代的或未 取代的C5~C10芳基羰基、取代的或未取代的C5~C10芳氧基羰基、取代的或未取代的 C2~C8杂环烷基、取代的或未取代的氨基甲酰基、或二硫代羧基；其中，所述取代的是指 被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1~C6烷基、卤代 的C1~C6烷基（包括氟代的C1~C6烷基、氯代的C1~C6烷基、溴代的C1~C6烷基、 碘代的C1~C6烷基）、C1~C6烷氧基、羧基、氨基甲酰基（NH2-(C = 0)-)、C1~C6烷氧 基羰基、C1~C6亚烷基二氧基（-0-C1~C6亚烷基-0-)、C1~C6酰基氨基（C1~C6酰 基-NH2-)、亚氨酸基（N = C-C00H)和磷酸基；
取代的或未取代的C2~C8杂芳基或取代的或未取代的 C2~C8杂环烷基；其中，R3为氢或C1~C15烷基；X为N、0或S 为取代的或未取代的 C1~C15烷基、取代的或未取代的C2~C15烯基、取代的或未取代的C2~C15炔基、取代 的或未取代的C3~C15环烷基、取代的或未取代的C2~C15杂环烷基、取代的或未取代的 C5~C10芳基、或取代的或未取代的C2~C8杂芳基；其中，所述取代的是指被选自下组的 一个或多个（优选1个、2个、3个或4个）取代基所取代：卤素、氰基、硝基、氨基、肼基、羟 基、C1~C6酰基氨基、C1~C6烷基、羟基C1~C6烷基、卤代的C1~C6烷基（包括氟代 的C1~C6烷基、氯代的C1~C6烷基、溴代的C1~C6烷基、碘代的C1~C6烷基）、C1~ C6烷氧基、卤代C1~C6烷氧基、C2~C6烯基、C2~C6烯氧基、C2~C6炔基、C1~C6烷 氧基羰基、C5~C10芳基和C2~C8杂环烷基。
[0011] 在另一优选例中，上述基团中，杂芳基或杂环烷基是指含有选自N、S和0中一个或 多个（优选1个、2个或3个）杂原子的基团。
[0012] 在另一优选例中，
其中，X为N、0或S;R3为氢或甲基；& 为取代的或未取代的Cl~C6烷基、取代的或未取代的C3~C6环烷基、取代的或未取代的 苯基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的噻吩基、取代的或未取代的吡咯基、取代 的或未取代的呋喃基、取代的或未取代的苯并噻吩基、取代的或未取代的苯并吡咯基、取代 的或未取代的苯并呋喃基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的苯并吡啶基；或
为取代的或未取代的C2~C8杂芳基、或取代的或未取代的C2~C8杂环 烷基；其中，所述C2~C8杂芳基选自：吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吲哚基、吡啶基、呋 喃基、吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基、喹啉基、吖啶基。
[0014] 在另一优选例中，
其中，X为N、0或S;R3为氢或甲基；Ri
为取代的或未取代的甲基、取代的或未取代的环己基、取代的或未取代的苯基、取代的或未 取代的噻吩基。
[0015] 在另一优选例中，当 时，其中，所述取代的是指被选自下组 的一个或多个（优选1个、2个、3个或4个）取代基所取代：氟原子、氯原子、溴原子、碘原 子、氰基、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基。
[0016] 在另一优选例中
为取代的或未取代的C2~C8杂芳基、或取代的或未取代 的C2~C8杂环烷基；其中，所述取代的是指被选自下组的一个或多个（优选1个、2个、3 个或4个）取代基所取代：氨基、C5~C10芳基、卤素、氰基、硝基、肼基、羟基、C1~C3酰基 氨基、C1~C3烷基、羟基C1~C3烷基、卤代的C1~C3烷基、C1~C3烷氧基、卤代C1~ C3烷氧基、C2~C3烯基、C2~C3烯氧基、C1~C3烷氧基-烯基、C2~C3炔基、羧酸酰 基、C1~C3烷氧基羰基和C2~C8杂环烷基。
[0017] 在另一优选例中，
为取代的或未取代的C2~C8杂芳基、或取代的或未取代 的C2~C8杂环烷基；其中，所述取代的是指被选自下组的一个或多个（优选1个、2个、3 个或4个）取代基所取代：氣基、苯基。
[0018] 在另一优选例中，Ra为
其中，η为2;或
[0019] Ra为 其中，η为2或0 ;R2为氢、取代的或未取代的C1~C6烷基、取代的 * 或未取代的C5~C10芳基、取代的或未取代的C2~C8杂芳基、取代的或未取代的C5~ CIO芳基-Cl~C6烷基、取代的或未取代的C2~C8杂芳基-Cl~C6烷基、取代的或未取 代的C1~C6烷基磺酰基、取代的或未取代的C1~C6烷氧基磺酰基、取代的或未取代的 C5~C10芳基磺酰基、取代的或未取代的C5~C10芳基羰基、取代的或未取代的C2~C8 杂环烷基、取代的或未取代的氨基甲酰基、或二硫代羧基。
[0020] 在另一优选例中，Ra为
其中，η为2或0 ;R2为甲基、苄基、卤代的苯甲酰 基。
[0021] 在另一优选例中，所述取代的是指被选自下组的一个或多个（优选1个、2个、3个 或4个）取代基所取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1~C3烷基、卤代的C1~C3烷基、 C1~C3烷氧基、羧基、氨基甲酰基（NH2-(C = 0)-)、C1~C3烷氧基羰基、C1~C3亚烷基 二氧基（-0-C1~C3亚烷基-0-)、C1~C3酰基氨基（C1~C3酰基-NH2-)、亚氨酸基（N = C-C00H)和磷酸基。
[0022] 在另一优选例中，所述取代的是指被选自下组的一个或多个（优选1个、2个、3个 或4个）取代基所取代：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氰基、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲 基。
[0023] 在另一优选例中，所述氮杂双环衍生物为选自下组的化合物：
[0025] 上述各式中，XAHR3或η定义同前；
为取代的或未取代的C2~C8杂芳基或取代的或未取代的C2~C8杂环烷 基；其中，所述取代的是指被选自下组的一个或多个（优选1个、2个、3个或4个）取代基 所取代：卤素、氰基、硝基、氨基、肼基、羟基、C1~C6酰基氨基、C1~C6烷基、羟基C1~C6 烷基、卤代的C1~C6烷基（包括氟代的C1~C6烷基、氯代的C1~C6烷基、溴代的C1~ C6烷基、碘代的C1~C6烷基）、C1~C6烷氧基、卤代C1~C6烷氧基、C2~C6烯基、C2~ C6烯氧基、C2~C6炔基、C1~C6烷氧基羰基、C5~C10芳基和C2~C8杂环烷基。
[0027] 在另一优选例中：
为取代的或未取代的C2~C8杂芳基；其中，所述C2~C8 杂芳基选自：吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吲哚基、吡啶基、呋喃基、吡嗪基，嘧啶基，哒 嗪基、喹啉基、吖啶基；其中，所述取代的是指被选自下组的一个或多个（优选1个、2个、3 个或4个）取代基所取代：氨基、C5~CIO芳基、卤素、氰基、硝基、肼基、羟基、C1~C3酰基 氨基、C1~C3烷基、羟基C1~C3烷基、卤代的C1~C3烷基（包括氟代的C1~C3烷基、 氯代的C1~C3烷基、溴代的C1~C3烷基、碘代的C1~C3烷基）、C1~C3烷氧基、卤代 C1~C3烷氧基、C2~C3烯基、C2~C3烯氧基、C1~C3烷氧基-烯基、C2~C3炔基、羧 酸酰基、C1~C3烷氧基羰基、和C2~C8杂环烷基团。
[0028] 在另一优选例中，所述氮杂双环衍生物为式（Ι-A)所示的化合物；
[0031] 式中，定义同前。
[0032] 在另一优选例中，所述氮杂双环衍生物为式（I-A1)所示的化合物或式（I-A2)所 示的化合物；
[0034] 式中，1^、1?2和1?3定义同前。
[0035] 本发明第二方面提供了一种农药组合物，其包含（a)本发明第一方面所述氮杂双 环衍生物或其农药学上可接受的盐；(b)农药学上可接受的载体。
[0036] 在另一优选例中，所述组合物还含有其它活性物质，所述其它活性物质选自：杀虫 剂、傅剂、杀菌剂、杀螨剂、杀线虫剂、杀真菌剂或生长控制剂。
[0037] 本发明第三方面提供了本发明第一方面所述氮杂双环衍生物或其农药学上可接 受的盐或本发明第二方面所述的农药组合物在制备杀线虫组合物中的应用。
[0038] 在另一优选例中，所述线虫为松材线虫、南方根结线虫、甜菜包囊线虫、马铃薯金 线虫、大豆包囊线虫，甘薯茎线虫，粟线虫、水稻子尖线虫。
[0039] 本发明第四方面提供了式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)所示氮杂双环衍生物 或其农药学上可接受的盐的制备方法，
[0040] 所述方法（a)包括步骤：
[0041] (1)在惰性溶剂中，将化合物a-Ι和化合物a-2、化合物a-3进行反应，从而得到化 合物a-4 ;和
[0042] (2)在惰性溶剂中，将化合物a-4和R3I进行反应，从而得到化合物（I);
[0044] 或所述方法（b)包括步骤：
[0045] (1)在惰性溶剂中，将化合物b-Ι和化合物b-2、化合物b-3进行反应，从而得到化 合物b-4 ;和
[0046] (2)在惰性溶剂中，将化合物b-4和R3I进行反应，从而得到化合物（II);
[0048] 或所述方法（c)包括步骤：
[0049] 在惰性溶剂中，将化合物c-Ι和化合物c-2进行反应，从而得到化合物（III);
[0051] 或所述方法（d)包括步骤：
[0052] 在惰性溶剂中，将化合物d-Ι和化合物d-2进行反应，从而得到化合物（VI);
[0054] 上述各式中
乂、1^、1?2或11定义同前；1? 3为(：1~(：15烷基。
[0055] 本发明第五方面提供了一种杀线虫和/或预防线虫方法，所述方法包括将本发明 第一方面所述氮杂双环衍生物或其农药学上可接受的盐或本发明第二方面所述农药组合 物施加于遭受或可能遭受虫害的植物体或其周围的土壤或环境中。
[0056] 在另一优选例中，所述氮杂双环衍生物或其农药学上可接受的盐或所述农药组合 物的施用浓度为〇· 〇5-200ppm ;较佳地，为0· l-100ppm ;更佳地，为0· 5-50ppm。
[0057] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具体实施方式】
[0058] 本发明人经过广泛而深入的研究，首次合成了一类结构新颖的氮杂双环类衍生 物，这类化合物具有优异的杀线虫活性，有助于线虫五羟色胺受体的进一步研究。在此基础 上，发明人完成了本发明。
[0059] 术语
[0060] 术语"C1~C15烷基"指具有1-15个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙 基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基或类似基团。可优选 为C1~C6烷基或C1~C3烷基。
[0061] 术语"C1~C15烷氧基"指具有1-15个碳原子的直链或支链的烷氧基，例如甲氧 基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、1- 丁氧基、2_ 丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、羊氧基、壬氧 基、癸氧基或类似基团。可优选为C1~C6烷氧基或C1