一种新的美罗培南精制方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，设及一种原料药的精制方法，特别设及一种美罗培南 的精制方法。
【背景技术】
[0002] 0 -内酷胺类抗生素度eta-lactamantibiotic)是化学结构中具有0 -内酷胺环 的一类抗生素。0-内酷胺类抗生素是当前抗生素中使用最广泛的一类，包括青霉素、头抱 菌素，单酷胺环类、碳青霉締类、头霉素类、硫霉素类、单环P-内酷胺类等。P-内酷胺类抗 生素的作用机制是能抑制胞壁粘肤合成酶，进而抑制细胞壁粘肤合成，使得细菌胞壁缺损， 导致细菌溶解，从而起到杀菌的作用。
[0003] 碳青霉締类抗生素是一种新型的0 -内酷胺类抗生素，具有对0 -内酷胺酶稳定、 毒性低、副作用小等特点。并且碳青霉締类抗生素抗菌谱广、抗菌活性强，是当前最主要使 用的抗菌药物之一，对革兰氏阳性菌和阴性菌、需氧菌、厌氧菌都有很强的抗菌活性。目前 国内上市的碳青霉締类抗生素有亚胺培南、厄他培南、美罗培南、法罗培南、帕尼培南、和比 阿培南。
[0004] 美罗培南（Meropenem)，又译为美洛培南，是碳青霉締类抗生素家族中的重要一 员，其具有良好的化学稳定性、对0 -内酷胺酶及肾脱氨肤酶稳定，是目前治疗重症及多重 耐药菌感染的首选药物之一，在临床得到了广泛的应用。 阳〇化]现有技术中，关于美罗培南的精制方法已有相关专利文献报道：
[0006] 专利US2009264643公开了一种美罗培南的精制方法，其中设及先后加入氨水、甲 酸调节抑值，然后用四氨巧喃结晶。此工艺步骤繁多，过程繁琐，且导致生产成本比较高。
[0007] 专利US2007197781和CN200610083362. 7公开了采用丙酬加入到美罗培南粗品水 溶液中进行结晶的方法。该方法由于美罗培南在水中的溶解度较低，需要采用大量的水进 行溶解，因而需要消耗大量丙酬进行析晶，所W存在制造成本高昂的问题。
[0008] 专利CN101921276公开了将美罗培南粗品溶解于甲醇，然后加入水与丙酬的混合 液使美罗培南从溶液中析出。由于美罗培南粗品在甲醇溶液中不稳定，且易生成甲醇溶剂 合物，从而使得此法存在收率偏低，产品杂质超标的问题。
[0009] 美罗培南在极大多数溶剂中溶解度较小，因此导致现有技术中，美罗培南精制方 法存在溶剂消耗量大、收率低，从而导致美罗培南的生产成本高。
[0010] 发明简述
[0011] 本发明人研究发现美罗培南极易溶于二甲基亚讽，通过二甲基亚讽溶解美罗培南 粗品，然后加入析晶剂是一种可W得到高质量美罗培南的精制方法。
[0012] 根据本申请的一个方面，本发明提供的美罗培南的精制方法，所述方法包括W下 步骤：
[0013] A.将美罗培南粗品溶解于二甲基亚讽中，得到美罗培南二甲基亚讽溶液；
[0014] B.向步骤A中得到的美罗培南二甲基亚讽溶液中添加析晶剂，揽拌析晶；和
[0015] C.将步骤B中析出的晶体分离、洗涂、干燥得到美罗培南精制品。
[0016] 根据本申请的优选实施方式，所述步骤A中进行脱色处理并过滤，优选使用活性 炭进行脱色处理。
[0017] 根据本申请的优选实施方式，所述步骤A中，二甲基亚讽与美罗培南粗品的质量 比为1. 0~6. 0:1;更优选地，二甲基亚讽与美罗培南粗品的质量比为2. 0~5. 0:1。
[0018] 根据本申请的优选实施方式，所述步骤A中，所述溶解的溫度为20~45°C;更优 选地，所述溶解的溫度为20~25°C。
[0019] 根据本申请的优选实施方式，所述步骤B中，所述析晶剂为有机溶剂与水的混合 液。
[0020] 根据本申请的优选实施方式，所述有机溶剂为乙醇、异丙醇、丙酬、四氨巧喃中的 一种或多种的混合物。
[0021] 根据本申请的优选实施方式，所述析晶剂中有机溶剂与水的质量比为15.0~ 3. 0:1。
[0022] 根据本申请的优选实施方式，所述步骤B中，所述析晶剂与美罗培南粗品的质量 比为6. 0~20. 0:1 ;更优选地，所述析晶剂与美罗培南粗品的质量比为8. 0~10. 0:1。
[0023] 根据本申请的优选实施方式，所述步骤B中，所述析晶的溫度为-10~20°C;更优 选地，所述析晶的溫度为〇-l〇°C，更优选0~5°C。
[0024] 根据本申请的优选实施方式，所述步骤B中，所述析晶剂的加入方式可W采用一 次加入或多次加入。更优选地，所述析晶剂W滴加的方式加入。
[00巧]根据本申请的优选实施方式，所述步骤B中，所述析晶的时间为1. 0~4. 0小时。 [00%] 根据本申请的优选实施方式，所述步骤C中，所述分离是将析出的晶体与溶液分 离。
[0027] 根据本申请的优选实施方式，所述步骤C中，使用洗涂溶剂进行洗涂，所述洗涂溶 剂为有机溶剂与水的混合液。
[0028] 根据本申请的优选实施方式，所述有机溶剂为乙醇、异丙醇、丙酬、四氨巧喃中的 一种或多种的混合物。
[0029] 根据本申请的优选实施方式，所述有机溶剂与水的质量比为15. 0~3. 0:1。
[0030] 发明详述
[0031] 本申请设及一种美罗培南的精制方法。具体而言，本申请的方法包括W下步骤： (A)将美罗培南粗品溶解于二甲基亚讽中，得到美罗培南二甲基亚讽溶液；度）向所述步骤 A中得到的所述美罗培南二甲基亚讽溶液中添加析晶剂，揽拌析晶讯似将所述步骤B中 析出的晶体分离、洗涂、干燥得到美罗培南精制品。
[0032] 与现有技术相比，本发明精制方法的优点在于：一是克服了现有精制方法生产效 率低、溶剂消耗量大、收率低等缺点，本申请的制备方法生产效率高，溶解剂、析晶剂和溶剂 消耗量小，其中溶解剂和析晶剂使用量仅约为现有技术中溶解剂和析晶剂使用量的二分之 一，并且美罗培南收率高（> 85% )。例如现有技术中（请参见CN101921276)针对IOg美 罗培南使用的溶解剂约为40ml，使用的析晶剂的量约为200ml;而本申请的方法中针对同 样IOg量的美罗培南使用的溶解剂仅需约20mU析晶剂的用量约为lOOmL。因此相比现有 技术，本申请的方法由于溶解剂及析晶剂的用量减少，使得制造成本降低10-15%，更适合 于工业化大生产。二是由于本申请使用了极易溶解美罗培南的二甲基亚讽，美罗培南在本 方法使用的溶剂中更加稳定，因而美罗培南产品质量好、杂质低，最后美罗培南精制品中美 罗培南含量>98%，而主要杂质的含量《0.03%。美国药典标准要求主要杂质（开环美罗 培南杂质和二聚体杂质）的含量《0.03%。因此，使用本申请本法制备的美罗培南质量达 到美国药典标准要求。 柳3引 定义
[0034] 美罗培南，化学名称（-)-(4R，5S，6巧-3- [ (3S，5S) -5-(二甲胺基甲酯基）-3-化咯 烧]硫-6-[(1时-1-径乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环巧、2、0]庚-2-締-2-簇酸，分 子式：C17H25N3O5S，分子量383. 5。美罗培南在极大多数溶剂中的溶解度都比较小。美罗培南 的化学式为
[0035]
[0036] 美罗培南对多种微生物有抗菌活性，包括但不限于：革兰阳性需氧菌，例如肺炎链 球菌；革兰阴性需氧菌，例如大肠杆菌、绿脈假单胞菌、流感嗜血杆菌；和厌氧菌：例如消化 链球菌。
[0037] 美罗培南适用于由一种或多种对美罗培南敏感的细菌引起的感染，包括但不限于 肺炎；脑膜炎；皮肤软组织感染；妇科感染，例如子宫内膜炎；尿路感染；败血症等。美罗培 南对于成人和儿童都可适用。
[0038] 本申请所用术语"抗菌活性"是指抗生素抑制或杀灭病原细菌的能力。能够抑 制细菌生长的最低浓度为最小抑菌浓度（minimalinhibitoiTconcentration,MIC)。 能够杀灭99 %或99. 5%W上细菌的最低浓度为最小杀菌浓度（minimalbactericidal concentr曰tion，MBC)。
[0039]二甲基亚讽（dimethylsulfoxide,DMSO)，分子式为（邸3)250,常溫下是透明液体， 无色无臭，沸点高，稳定性好。
[0040] 在本申请中，发明人发现美罗培南极易溶于二甲基亚讽，因而将二甲基亚讽与美 罗培南粗品混合W溶解美罗培南。在本申请的优选实施方式中，二甲基亚讽与美罗培南粗 品的质量比为 1. 0 ~6. 0:1，例如 1. 5 ~6. 0:1、2. 0 ~6. 0:1、2. 5 ~6. 0:1、3. 0 ~6. 0:1、 3. 5 ~6. 0:1、4. 0 ~6. 0:1、4. 5 ~6. 0:1、5. 0 ~6. 0:1、5. 5 ~6. 0:1、1. 0 ~5. 5:1、1. 0 ~ 5. 0:1、1. . 0 ~4. 5:1、1. 0 ~4. 0:1、1. 0 ~3. 5:1、1. 0 ~3. 0:1、1. 0 ~2. 5:1、1. . 0 ~2. 0:1、 或1.0~1.5:1。在本申请的更优选实施方式中，二甲基亚讽与美罗培南粗品的质量比为 2. 0 ~5. 0:1，例如 2. 5 ~5. 0:1、3. 0 ~5. 0:1、3. 5 ~5. 0:1、4. 0 ~5. 0:1、4. 5 ~5. 0:1、 2. 0 ~4. 5:1、2. 0 ~4. 0:1、2. 0 ~3. 5:1、2. 0 ~3. 0:1、或 2. 0 ~2. 5:1。在本申请的优选 实施方式中，二甲基亚讽与美罗培南粗品的质量比为1.0:1、1.5:1、2.0:1、2. 5:1、3.0:1、 3. 5:1、4. 0:1、4. 5:1、5. 0:1、5. 5:1、或6. 0:1。
[0041] 在本申请的优选实施方式中，将二甲基亚讽与美罗培南粗品混合W溶解美罗培南 时，溶解的溫度为20~45°C，例如20~45°C、20~40°C、20~35°C、20~30°C、25~45°C、 30 ~45°C、35 ~45°C、40 ~45°C、25 ~40°C、30 ~40°C、35 ~40°C、25 ~35°C、或 30 ~ 35°C。在本申请的优选实施方式中，所述溶解的溫度为20~25