7-epi-紫杉烷类化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学合成领域，设及由7-0-径基紫杉烧类化合物制备7-epi-紫 杉烧类化合物（也称为7-〇-径基-紫杉烧类化合物）的方法，其具有简单、高效、经济、环 保的优点。该方法广泛适用于将含有7-0 -径基的紫杉烧类化合物制备成7-巧i-紫杉烧 类化合物，收率高且副产物少，纯化工艺简单。适用于7-巧i-紫杉烧类化合物的大规模生 产。
【背景技术】
[0002] 紫杉醇（Taxor"，化合物1)为一种常见的紫衫烧类化合物，其是从红豆杉科红豆 杉属红豆杉（Taxusspp. ,Taxaceae)的树皮中提取的一种二祗类生物碱1，目前是临床上非 常重要的抗肿瘤制剂，具有很好的抗卵巢癌、乳腺癌、肺癌等活性。该化合物及其衍生物在 众多的抗肿瘤制剂中具有十分重要的地位 2。由于紫杉醇独特的化学结构、显著的抗肿瘤活 性W及特殊的作用机制在过去二十年来吸引着全世界众多著名的课题组对其构效关系 进行了系统而又深入的研究，无论是化学合成^还是在新药研发面都取得了丰硕的成 果。紫杉醇的抗肿瘤活性主要来自于其与微管蛋白（tubulin)的结合，从而促进微管的聚 合和稳定微管的作用通过运一作用影响细胞有丝分裂中纺键体的形成，使细胞分裂停 留在G2/M期，从而抑制肿瘤的恶性增殖。
[0003]
[0004] 尽管紫杉醇的抗肿瘤活性非常好，但是却有一些临床应用问题亟待解决，其中包 括水溶性差、多药耐药性、严重的剂量限制性毒性，后者导致诸如骨髓抑制、外周感觉神经 病变、过敏反应等副作用。运些副作用的产生主要是由于紫杉醇的水溶性较差而采用聚氧 乙締藍麻油（化emo地orEU运种常用的抗肿瘤制剂的溶剂造成的。 阳0化]因此对于紫杉醇的改造成为了解决上述问题的重要途径，运也吸引了世界上大批 的药物研究者投入到运项具有前景的研究工作中。对紫杉醇及其衍生物的构效关系，国内 外已经有很多综述进行了系统的报道但是根据整体的研究状况来看，紫杉醇及其衍 生物的结构改造取得的显著成果主要集中在C-7位和C-13位，运也同时突出了运两个位点 对于紫杉醇及其衍生物抗肿瘤活性的重要性。同时改善紫杉醇的水溶性W及药代动力学的 ADMET参数是在保持其活性的前提下结构改造的重要目标。
[0006] 根据Harris等^的研究发现，限制紫杉醇口服生物活性的主要原因与分布于肠和 肝脏的P-glycoproteins(P-甜）有关。P-甜属于ABC家族的药物转运体蛋白，具有将药物 从细胞内往细胞外外排的作用，运是导致耐药性的产生、药物系统暴露水平低、限制部分药 物往脑内的转运的重要原因之一。但是7-巧i-紫杉醇与P-甜的相互作用要较紫杉醇弱的 多，因此对于改善耐药性方面会有积极的作用。因此简便快速的制备7-epi-紫杉烧类化合 物，对于后期紫杉烧类抗肿瘤药物的结构拓展及研发会起到很有利的推动作用。
[0007] 化aiKlhary等人IS报道了在无水四氨巧喃中用NaH处理紫杉醇或2' -(S乙基甲 娃烷基）紫杉醇能够导致7- 0 -径基的快速表异构化得到7-epi-紫杉醇或2'-(=乙基甲 娃烷基）7-epi-紫杉醇，产率70-80%。但是该方法需要用到强碱NaH,反应条件比较剧烈， 反应过程不容易控制。
[000引 Py等人IS报道了在甲苯中用D脚处理13-乙酷基-10-脱乙酷基己卡亭III或 10-脱乙酷基紫杉醇得到7-巧i-13-乙酷基-10-脱乙酷基己卡亭HI或7-巧i-10-脱乙酷 基紫杉醇，产率80%。但是DBU作为一种有机碱强碱，具有刺激性气味，同时蒸汽有毒，大规 模制备对环境会造成危害。同时该反应条件不容易控制，紫杉烧其他活性位点对该试剂较 为敏感，时间过长会有较多杂质点产生。
[0009] W093/23389公开了一种将7- 0 -径基紫杉烧衍生物转化为7-巧i-紫杉烧衍生物 的方法，其中在20至97°C之间，在催化剂量的路易斯酸存在下将7-0 -径基紫杉烧衍生物 加热，该反应使用含1至4个碳原子的脂肪醇（例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇）作为溶剂， 所述路易斯酸例如为漠化锋，加热时间可W为6小时至8天。但该专利没有提到收率，同时 实施例中反应时间较长，纯化方法较为复杂。
[0010] CN102993136A公开了一种7-巧i-紫杉烧的制备方法，其中通过借助纳米催化反 应在弱碱性环境下实现7- 0 -径基紫杉烧的高效表异构化，从而高收率地获得7-a-径基 紫杉烧，所述弱碱性纳米催化剂为纳米氧化错、纳米氧化侣、纳米氧化巧、纳米氧化儀中的 一种或多种混合物，粒径介于10-200nm，该制备方法的转化率大于65%。但是对该方法按 照其实施例的方案，在非纳米氧巧催化的情况下，不能得到产物。同时由于制备纳米催化剂 成本较高，工序复杂，因此该方法具有一定局限性。 阳011] 参考文献
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【发明内容】
[0028] 本发明的一个目的是提供一种由7-P-鞋基紫杉焼类化合物制备7-epi-紫杉焼 类化合物的方法。所述方法具有简单、高效、经济