6-取代二芳基吡啶衍生物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体设及6-取代二芳基化晚类衍生物及其制备方法 与制药用途。
【背景技术】
[0002] 艾滋病（AID巧是全球威胁人类健康的重大传染性疾病之一，主要病原体是人免 疫缺陷病毒1型化IV-1)。在HIV-I的生命周期中，逆转录病毒（RT)是病毒复制周期中的关 键酶之一，抑制该酶活性可有效地抑制HIV的复制。HIV非核巧类逆转录酶抑制剂（NNRTIs) 由于其高效低毒的优点，成为高效抗逆转录疗法（HAART)疗法的重要组成部分。尽管如此， NNRTIs易产生耐药的缺陷严重限制了它在临床上的长期应用。因此研发广谱高效抗耐药的 新型NNRTIs类抗艾滋病毒药物仍是当前一项迫切的科研任务。
[0003] 在HIV-lNNRTIs中，二芳基喀晚（dia巧Ipyrimidine，DAPY)类有较强的抗病毒活 性并且对耐药突变株有较好的抑制作用，其中属于该类的药物依曲韦林巧travirine)和 利匹韦林巧ilpivirine)分别于2008和2010年上市。另外，吗I噪芳讽类（IA巧化合物（代 表性化合物L737，126、7e)与二芳基喀晚类化合物有相似的药效团模型和结合构象。目前， 对吗I噪芳讽类化合物的结构优化主要集中在吗I噪环2位的取代酷胺，本发明基于二芳基喀 晚类和吗I噪芳讽类化合物相似的药效团模型和构象，采用分子杂合和电子等排药物设计策 略，设计合成了一系列祀向于NNRTIs结合位点"进入通道"的二芳基化晚类化合物，此类化 合物现有技术中未见相关报道。
【发明内容】
[0005] 针对现有技术的不足，本发明提供了6-取代二芳基化晚衍生物及其制备方法。本 发明还提供了上述化合物作为HIV-I非核巧类逆转录酶抑制剂的活性筛选结果及其应用。
[0006] 本发明的技术方案如下：
[0007] 一 .6-取代二芳基化晚衍生物
[0008] 本发明设及的6-取代二芳基化晚衍生物，具有如下通式I所示的结构：
[0009]
[0010] 其中，
[0011]Ri为CH3、CN或氯基乙締基；
[001引X为0或畑；
[0013]NHR2为不同链长度的烷基胺、含饱和杂环的胺、含芳香杂环的胺、氨基酸或憐酸醋 基取代的胺。
[0014] 根据本发明优选的，通式I中，Ri为CH3或CN;X为0;饥取2为NN-二甲基乙二胺、 4-(2-胺乙基）吗嘟、环丙基甲基胺、2-甲氧基乙胺、丙締胺、环丙胺、四氨慷胺、3-氨基丙 腊、4-N- (2-胺乙基）-赃嗦或氨基乙醒缩二甲醇。
[0015] 进一步优选的，6-取代二芳基化晚衍生物是具有下列结构的化合物之一：
[001引表1.化合物Y-5,Ia~Im,IIa~IIm的结构式
[0020] 二.6-取代二芳基化晚衍生物的制备方法
[0021] 6-取代二芳基化晚衍生物的制备方法，步骤如下：W2, 6-二氯化晚（Y-I)为初始 原料，首先在S氣乙酸中经过氧化氨氧化得到2, 6-二氯化晚氮氧化物（Y-2)粗品，然后Y-2 经=氯氧憐氯化得=氯化晚灯-3)，=氯化晚与不同取代基取代的苯酪（胺）发生亲核取 代生成中间体2, 6-二氯-4-S取代苯酪（胺）基化晚（Y-4);接着，W二氧六环做溶剂，在 醋酸钮、4, 5-双二苯基麟-9, 9-二甲基氧杂蔥、碳酸飽的条件下，Y-4与4-氨基苯甲腊发生 C-N偶联反应得到关键中间体Y-5,最后Y-5与不同取代的胺发生偶联得到目标产物6-取 代二芳基化晚衍生物。
[002引合成路线如下：
[0024] 试剂及条件：（i) 30 % (g/w)过氧化氨，S氣乙酸，回流；（ii)S氯氧憐，回流； (iii)取代苯酪或苯胺，碳酸钟，二甲基甲酯胺，N2,60°C;(iv)4-氨基苯甲腊，醋酸钮， 4, 5-双二苯基麟-9, 9-二甲基氧杂蔥，碳酸飽，氮气，1，4-二氧六环，90°C;(V)NHR2,S(二 亚苄基丙酬）二钮，4, 5-双二苯基麟-9, 9-二甲基氧杂蔥，碳酸飽，氮气，1,4-二氧六环， 回流。
[002引 Ri、NHR2、X同上述通式I所示。
[0026] 所述的取代苯酪为均S甲基苯酪、2, 6-二甲基-4-氯基苯酪或2, 6-二甲基-4-氯 基乙締基苯酪；
[0027] 所述的取代苯胺为均S甲基苯胺、2, 6-二甲基-4-氯基苯胺或2, 6-二甲基-4-氯 基乙締基苯胺。
[0028] 本发明所述的6-取代二芳基化晚衍生物的制备方法，具体制备步骤如下：
[002引 （1)将2,6-二氯化晚（10. 0g，0. 067m0U溶于；氣乙酸中，加入30%的过氧化氨 溶液（25mL)，回流化，反应结束后加入饱和硫代硫酸钢溶液除去剩余的过氧化氨，减压浓 缩至反应液剩余10血左右，然后倒入50血水中，过滤得固体，主要为未反应的2, 6-二氯化 晚；滤液NazCOs调节抑为8~9过滤得2, 6-二氯化晚氮氧化物（Y-2)粗品；
[0030](2)中间体Y-2 (8. 20g，0. 050mol)溶于S氯氧憐（30血），回流地。反应结束后反 应液减压浓缩，残液倾入冰水溶液中，乙酸乙醋萃取=次，合并有机相，无水硫酸钢干燥，干 法上样；乙酸乙醋：石油酸柱层析，分得白色针状结晶S氯化晚（Y-3);
[0031] (3)=取代苯酪或=取代苯胺溶于DMF，加入碳酸钟，室溫揽拌15min，加入=氯化 晚，氮气条件下油浴加热；反应结束后减压蒸干，加入水，乙酸乙醋萃取，有机相干燥过滤， 蒸干，乙酸乙醋-石油酸60-90重结晶得中间体2, 6-二氯-4-S取代苯酪（胺）基化晚 (Y-4)；
[0032] (4)中间体Y-4溶于二氧六环，加入4-氨基苯甲腊、醋酸钮、4, 5-双二苯基 麟-9, 9-二甲基氧杂蔥、碳酸飽适量，氮气保护下加热反应；反应结束后，娃藻±过滤，旋蒸 拌样，乙酸乙醋：石油酸60-90柱层析得目标化合物Y-5 ;
[0033] (5)将不同NHR2和中间体Y-5溶于二氧六环，然后加入S(二亚苄基丙酬）二 钮，4, 5-双二苯基麟-9, 9-二甲基氧杂蔥W及碳酸飽适量，在氮气保护下加热回流；反应结 束后娃藻±过滤，硅胶拌样蒸干，乙酸乙醋：石油酸柱层析得产物，然后乙酸乙醋-石油酸 60-90重结晶得目标化合物。
[0034] 6-取代二芳基化晚衍生物的应用
[0035] 本发明公开了 6-取代二芳基化晚衍生物抗HIV活性筛选结果（野生株和突变株） 及其作为抗HIV-I抑制剂的应用。通过实验证明本发明的6-取代二芳基化晚衍生物可作 为经典的HIV-I非核巧类抑制剂应用。具体地说，可W作为HIV-I抑制剂用于制备抗艾滋 病药物。因此，本发明还提供6-取代二芳基化晚衍生物在制备抗HIV的药物中的应用。
[0036] 四.6-取代二芳基化晚衍生物的抗HIV-I(IIIe)及耐药毒株活性和毒性实验
[0037] 对上述新合成的22个化合物（化合物的结构式见表1)进行抗HIV-I野生型 (IIIb)、K103N+Y181C(RES056)、F227L+V106A、L100I、K103N、E138K、Y181C、Y18化耐药突变 型和HIV-2(R0D)活性筛选。它们的抗HIV-I活性和毒性数据列于表2、3中，活性测试中W 奈韦拉平（NVP)、齐多夫定（AZT)、拉夫米定（3TC)、依法韦伦巧FV)、地拉韦定值LV)和依曲 韦林巧TV)为阳性对照。
[0038] 由表2看出新合成的化合物均呈现出较好的抗野生型HIV活性，其抗野生型HIV-I 的活性ECw值在0. 035yM~1. 99yM范围内，几乎有一半的化合物在细胞试验中抗病毒活 性强于NVP。值得注意的是，化合物If巧Csd= 35nM)，Ia(ECs。= 43nM)andIIa(EC5。= 41nM) 呈现出与DLV巧Cs。= 33nM)相似的活性。另外，化合物扣、nb和I比对临床上常见的单突 变株和双突变株呈现了较好的活性（见表3)。尤其是化合物IIb对K103N突变株的活性 巧C加=4gnM)明显强于对照药物NVP巧C50= 6. 78yM)、DLV巧C50= 2. 4SyM)和EFV巧C50 =0. 12iiM)。所有新合成的化合物对HIV-2 (ROD)没有抑制作用，可认为是经典的非核巧类 抑制剂。
[0039] 本发明的6-取代的二芳基化晚衍生物是一类结构新颖的非核巧类HIV-I抑制剂， 可作为抗HIV-I的先导化合物。
[0040] 本发明的6-取代二芳基化晚衍生物可作为非核巧类HIV-I抑制剂应用。具体地 说，作为HIV-I抑制剂用来制备抗艾滋病药物。
[0041] 一种抗HIV-I药物组合物，包括本发明的6-取代二芳基化晚衍生物和一种或多种 药学上可接受载体或赋形剂。
[0042] 本发明公开了 6-取代二芳基化晚衍生物、其制备方法、抗HIV活性筛选结果及其 作为抗HIV抑制剂的首次应用。实验证明本发明的6-取代二芳基化晚衍生物可作为HIV-I 非核巧类逆转录酶抑制剂应用。具体地说，可作为HIV-I抑制剂用于制备抗艾滋病药物。
【具体实施方式】
[0043] 通过下述实例有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容，在下列实例中，所 有目标化合物的编号与表1相同。
[0044] 合成路线：
[0046] 实施例1.中间体4-((6-氯4-取代苯酪基化晚-2-基）氨基）苯甲腊（Y-4)的 制备方法
[0047] 将2,6-二氯化晚（10.Og, 0. 067mol)溶于S氣乙酸中，加入30%的过氧化氨溶液 (25mL)，回流化，反应结束后加入饱和硫代硫酸钢溶液除去剩余的过氧化氨，减压浓缩至反 应液剩余10血左右，然后倒入50血水中，过滤得固体（主要为未反应的2,6-二氯化晚）。 滤液胞2〇)3调节抑为8~9过滤得2,6-二氯化晚氮氧化物灯-2)粗品。收率55 %。
[0048] 中间体Y-2 (8. 20g，0. 050mol)溶于S氯氧憐（30血），回流地。反应结束后反应液 减压浓缩，残液倾入冰水溶液中，EtOAc萃取=次，合并有机相，无水Na2S〇4干燥，干法上样。 乙酸乙醋巧tOAc):石油酸（P巧60-90 = 1 :60柱层析，分得白色针状结晶S氯化晚灯-3)。 收率85%。
[0049] S取代苯酪巧.Ommol)溶于DMF，加入碳酸钟（0. 83g，6.Ommol)室溫揽拌15min， 加入=氯化晚（〇.91g，5.Ommol)，氮气条件下油浴50°C反应化。反应结束后减压蒸干， 加入水，乙酸乙醋萃取，有机相干燥过滤，蒸干，乙酸乙醋-石油酸60-90重结晶得中间体 2,6-二氯-4-二取代苯酪基[I比晚灯-4)。
[0050] 2,6-二氯-4-(2,4,6-^甲基苯酪基）化晚灯-4-1)。无色晶体，烙点130-131°(：， 收率85%。
[0051]化合物Y-4-1波谱数据袖NMR(400MHz，CDCI3)S: 2. 06 (S,6H,邸3)，2. 31 (S, 3H,CH 3)，6.66化J= 1. 32Hz, 2H,Py-H)，6.93 (S, 2H,化-H) ;口CNMRdOOMHz,CDCI3) 5 :15. 99, 20. 79, 109. 73, 129. 94, 130. 09, 136. 17, 147. 14, 151.68, 167. 27 ；MS-ESI: 282. 3 [M+H]", 284. 2 [ M+H]+.。化3〔12側(281. 04).
[005引 2, 6-二氯-(4-氯基-2, 6-二甲基苯酪基）化晚（Y-4-。。无色晶体，烙点168 - 169 °C，收率 68%。
[0053]化合物Y-4-2波谱数据：?NMR(400MHz,CDCI3)S: 2. 17 (S,6H,邸3)，6. 65 化J =1.32Hz，2H,P厂H), 7.48(s，2H，Ph-H) ;1化醒RdOOMHz,CDCI3) 5 :16.12,109.58,110. 78, 118. 03, 132. 58, 133. 39, 152. 11, 152. 62, 165. 72 ；MS-ESI:293. 3 [M+H]", 295. 3[M+H]". 。化〇(：12成0(292. 0。，
[0054] 实施例2.化合物Y-5-1的制备
[005引 中间体Y-4-1 (2. 81g, 0.Olmol)溶于二氧六环，加入4-氨基苯甲腊 (1. 18g，0.Olmol)，醋酸钮 0). 225g，Immol)，4, 5-双二苯基麟-9, 9-二甲基氧杂蔥 (0. 578g,Immol)，碳酸飽（4. 89g, 0. 015mol)，氮气条件下90°C反应她。反应结束后，娃藻± 过滤，旋蒸拌样，乙酸乙醋：石油酸60-90 = 1 :4柱层析得目标化合物Y-5-1。白色固体，烙 点 195 - 196 °C，收率 76%。
[0056]
[0057]化合物Y-5-1波谱分析数据：1HNMR(400MHz，CDCI3) 5 :2. 09(s,細，2XCH3), 2. 31 ( S, 3H,邸3)，6. 13 (S, 1H,Py-H)，6. 35 化J= 0.88Hz, 1H,Py-H)，6. 75 (S, 1H,畑），6. 92 (S,