一种卡非佐米中间体化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学零用钱，尤其设及一种药物中间体，特别是一种卡非佐米中 间体化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 卡非佐米（Carfilzomib)是美国FDA最新批准上市的第二代环氧酬类蛋白酶体抑 制剂，该药通常用于易复发难治性多发性骨髓瘤的临床治疗，接受此药治疗的患者必须接 受过包括棚替佐米和免疫调节剂两种药物的预先治疗。卡非佐米作为治疗多发性骨髓瘤的 药物，其优点在于服用安全，并且不易产生耐药反应。根据最新的临床数据显示，卡非佐米 对复发难治性多发性骨髓瘤的治疗有显著的治疗效果。
[0003]卡非佐米（CarfiIzomib)，化学名为（S)-2-((巧-2-(2_ (甜-1，4-恶嗦-4 (抓)-基） 乙酷氨基）-4-苯基下酷胺）-4-甲基-N-(做-l-((S)-4-甲基-l-((R)-2-甲基环氧乙 烧-2-基）-1-氧代戊烧-2-基氨基）-1-氧代-3-苯基丙-2-基）戊酷胺，分子式为 〔4〇馬抓〇7，分子质量为719.9。
[0004]
[0005] 卡非佐米作为治疗多发性骨髓瘤的新药，自从有公开报道W来一直受到业内人± 的高度关注，关于其全合成或者部分片段合成的报道W有数十篇之多，而卡非佐米环氧片 段是一个关键中间体，对于该关键中间体的合成，目前已报道的方法有W下几种：
[0006] W02009045497公开了W下路线，WilliamD等人报道了一条WBoc保护的亮氨酸 为起始原料，经4步得到具有一定手型比例的卡非佐米环氧片段中间体。
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[0008] 此路线经4步得到混旋的环氧片段，从合成的角度出发，此方法较便捷，但因为次 氯酸钢/化晚体系的氧化性过强，导致合成C-I时单步收率偏低，仅为17. 7 % (柱层析）。在 此报道的最后，作者又对合成C-I所使用的氧化剂进行了调整，W次氯酸巧为氧化剂，N-甲 基化咯烧酬为溶剂，C-I的单步收率有所提高，达到29. 6%。由于此路线及改良方案均为克 量级反应，且收率不高，故此方法从工业的角度看，没有太大的应用价值。
[0009] W02009045497，WilliamD等人的文献中还提到了一条新路线，使用Boc保护的亮 氨酸为起始原料，经5步反应，得到具有一定手性纯度的C-I。
[0011] 此路线中创新性的使用了径基自身手性催化来对C-2进行环氧化，从而避免了手 性催化剂的添加，降低了成产成本。但经过不对称催化还原得到的C-6的手性纯度不高，导 致最终产物的手性纯度偏低化3. 6%e.e.)，最后制备C-I时用到昂贵的戴斯-马下试剂， 使得本路线成本过高。
[0012] Chem.Eur.J. 2012, 18, 6750 - 6753,BinWang报道了WBoc保护的亮氨酸为反应 起始原料，使用儘络合物作为构建手性环氧的氧化催化剂，在乙酸存在的条件下，W双氧水 为氧化剂，得到具有一定手性比例的C-1。
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[0014] 该路线使用了较为缓和的双氧水作为氧化剂，不仅抑制了副反应都发生，减轻了 后续纯化的压力，而且W96%的收率得到了C-2,又因为儘络合物类催化剂的使用，使得 C-2的手性纯度高达75%。但主要缺点为特殊的儘络合物类催化剂造价昂贵，反应需要在 较低溫度下进行，使得能耗增加，综合经济价值不高。
[0015] 因此，本领域需要开发新的制备方法简便，高效，成本低的合成方法，W利于该中 间体的工业化生产，对促进原料药的经济技术发展具有现实意义。
【发明内容】
[0016] 针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种卡非佐米中间体化合物的制 备方法，所述的运种卡非佐米中间体化合物的制备方法解决了现有技术中的制备方法成本 高、工艺要求高、收率低的技术问题。
[0017] 本发明提供了一种卡非佐米中间体化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0018] 1)Wk亮氨酸V为原料，在碱性条件下与二碳酸二叔下醋发生酷胺化反应生成 化合物IV;
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W20]。化合物IV在N，N'-幾基二咪挫的作用下与N，O-二甲基径胺盐酸盐发生Weinreb酷胺化反应生成化合物III，
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[0022] 3)化合物III与乙基面化儀溶液发生格式反应生成化合物II，
[0023]
[0024] 4)化合物II与甲醒或者多聚甲醒发生径醒缩合反应生成卡非佐米中间体化合物 I((巧-4-(叔下氧幾基氨基）-2, 6-二甲基-1-庚締-3-酬）， 阳0巧]
[00%] 进一步的，所述碱为碳酸钢、碳酸钟、碳酸飽、碳酸氨钢、氨氧化钟、氨氧化钢、氨氧 化钟、=乙胺、化晚、或者二异丙基乙基胺，所述碱与化合物V的摩尔比为1 :2~10,优选1 : 2~4。
[0027] 进一步的，步骤1)中，所述溶剂为四氨巧喃、水、二氯甲烧或者甲醇中的任意一种 或者两种W上的混合，优选四氨巧喃：水=1:4。
[002引进一步的，步骤1)中，所述二碳酸二叔下醋与化合物V摩尔投料比为1~1~10， 优选1~1. 5。
[0029] 具体的，反应溫度为室溫至溶剂回流溫度，较佳溫度为35~40°C。反应时间W检 测反应完成为止，通常为1~36h，较佳为4~1地。
[0030] 进一步的，步骤2)中，所述N，N'-幾基二咪挫与化合物IV摩尔比为1 :1~10， 优：1 :1 ~1. 5。
[0031] 进一步的，步骤2)中，N，0-二甲基径胺盐酸盐与化合物IV摩尔比为1 :2~5， 优：1 :2~3。
[0032] 进一步的，步骤2)的反应溶剂为四氨巧喃、水、二氯甲烧和甲醇等或者上述溶剂 的任意组合，优选二氯甲烧。
[0033] 具体的，反应溫度为室溫至溶剂回流溫度，较佳溫度为25~30°C。反应时间W检 测反应完成为止，通常为1~36h，较佳为2~地。
[0034] 进一步的，步骤3)中，将化合物III溶解于四氨巧喃溶剂中，控溫20~25°C条件下， 滴加乙基面化儀溶液，反应时间W检测反应完为止。
[0035] 进一步的，所述乙基面化儀为乙基舰化儀、乙基氯化儀、或者乙基漠化儀，所述的 乙基面化儀与化合物III的摩尔比为1:2~5,优选的所述的乙基面化儀与化合物III的摩尔 比为1 :2~3。
[0036] 进一步的，所述乙基面化儀的溶剂为乙酸、正己烧、或者四氨巧喃。
[0037] 进一步的，步骤3)的反应溶剂为四氨巧喃、水、二氯甲烧和甲醇等或者上述溶剂 的任意组合，优选四氨巧喃。 阳03引具体的，反应溫度为室溫至溶剂回流溫度，较佳溫度为25~30°C。反应时间W检 测反应完成为止，通常为1~36h，较佳为2~地。
[0039] 进一步的，步骤4)中，化合物II:甲醒或多聚甲醒：氨氧化钢的摩尔比为1:2~ 10:2~6,反应溶剂为四氨巧喃、水、二氯甲烧和甲醇等或者上述溶剂的任意组合，优选为 甲醇和水的混合物，所述的甲醇和水的体积比为1:0. 5~2,。更优的为甲醇：水=1:1。
[0040] 进一步的，步骤4)采用一锅法投料，使物料完全溶解，控溫65~70°C条件下，反应 时间W检测反应完为止。
[0041] 具体的，反应溫度为室溫至溶剂回流溫度，较佳溫度为65~70°C。反应时间W检 测反应完成为止，通常为1~36h，较佳为2~地。 阳0创进一步的，所述的多聚甲醒的分子式为册-(CH2〇)n-H，n= 10-100。
[0043] 本发明Wk亮氨酸为起始原料，经过氨基保护，Weinreb酷胺化反应，格式试剂反 应，径醒缩合反应，4步反应，制得式I化合物。本发明的合成路线如下所示：
[0046] 更具体的，本发明的制备方法包含如下过程：
[0047] 1、k亮氨酸在碱性条件下，与二碳酸二叔下醋反应，制得化合物IV。
[0048]
[0049] 本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明避免使用昂贵试剂2-漠丙 締，使用了乙基氯化儀，很容易从商业途径购买得到，而且质量能够得到保障，符合原料易 得、操作简单的设计原则。本发明操作简单，没有无水无氧操作，使得实验操作简单易控、可 重复性高。整条合成路线条件溫和，每步合成收率优秀或良好，适合工业化生产。本发明的 方法是一种全新的可工业化生产合成卡非佐米中间体化合物I的方法，对于放大生产卡非 佐米原料药具有现实意义。
【附图说明】：
[(K)加]图1是化合物III(N-(叔下氧基幾基）A-亮氨酸-N'-甲氧基-N'-甲酯胺） 核磁氨谱谱图。
[0051] 图2是化合物II(((1巧-1-(2-仲下基）-2-氧代下基）-1,1-叔下基醋）核磁氨 谱谱图。
[0052] 图3是化合物I((巧-4-(叔下氧幾基氨基）-2,6-二甲基-1-庚締-3-酬）核磁 氨谱谱图。
【具体实施方式】：
[0053] 通过下述实施将有助于进一步理解本发明，但是不能够限制本发明的内容。
[0054] 下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
[0055] 实施例1化合物IV的制备
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[0057] 在装有溫度计、恒压滴定漏斗、玻璃塞的50mL的S口烧瓶中，加入化合物k亮氨 酸V(5.Og, 0. 038mol)，加入化OH化Og, 0. 075mol)和15血的水，剧烈揽拌5min，使物料溶 解完全。在室溫水浴控溫25~30°C下缓慢滴加入度oc)2〇(l〇.Sg, 0. 50mol)的THF巧血） 溶液，滴加完毕后缓慢升溫至50~55°C。0.化后再向体系中加入化0H(1. 5g，0. 038mol) 的水巧血）溶液，保溫反应化，TLC检测反应完全后，在体系中加入乙酸乙醋（20mL)。冰水 浴下，用6N稀盐酸调节抑值至2~3,过滤乙酸乙醋相，水相用乙酸乙醋（