具有抗病毒活性的苯并杂环己二烯衍生物的利记博彩app
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一类具有抗病毒活性的苯并杂环己二烯衍生物。
【背景技术】
[0002] 病毒（virus)是由一个核酸分子（DNA或RNA)与蛋白质构成或仅由蛋白质构成的 非细胞形态的靠寄生生活的生命体。丙型肝炎病毒（HCV)，为单股正链RNA病毒，包括5'非 编码区（5' -UTR)、开放读码框架（0RF)以及3'非编码区（3' -UTRhORF翻译产生一条多 肽链，它随后被加工成至少10种不同的蛋白质，其中包括一种壳（核心）蛋白，两种包膜蛋 白（E1和E2)和非结构蛋白（NS2、NS3、NS4a、NS4b、NS5a和NS5b)。目前虽然NS3/4Aa蛋白 酶抑制剂研究较多，第一代蛋白酶抑制剂可在一定程度上降低患者HCVRNA的载量，但是耐 药性和毒副作用的出现，使得HCV病毒的治疗仍然需要新型药物。丙肝病毒NS5a蛋白是另 外一个抗丙肝药物靶点，针对这一靶点的第一个在研HCVNS5a蛋白抑制剂是BMS-790052， 它对丙肝病毒的抑制活性极强，其EC5。可达到皮摩尔级，是目前为止报道的最有效的HCV复 制抑制剂之一。
[0003] 苯并杂环己二烯是一种含有杂原子的10元稠环化合物，例如有：色烯（chromene， 也称苯并批喃）、异色烯（isochromene，也称异苯并批喃）、硫色烯（thiochromene，也称苯 并噻喃）和异硫色烯（也称异苯并噻喃）等等。（异）（硫）色烯本身并不重要，但它们的 某些衍生物却很重要。例如,维生素E属于色烯的二氢化物即色满（chroman)的衍生物； 苯并-α-吡喃酮又称香豆素，其衍生物广泛存在于植物中，有些是中草药的有效成分；苯 并-Υ-批喃酮又称色酮（chromone)，2-位或3-位有苯基取代的色酮是一类重要植物成分 的母核，2-苯基色酮称为黄酮（flavone)，3_苯基色酮称为异黄酮（isoflavone)，含有这类 母核的植物成分通称为黄酮类化合物。（异）（硫）色烯衍生物在抗病毒、抗真菌及抗癌等 方面有诸多报道。
[0004] 本发明旨在寻找新的（异）（硫）色烯衍生物作为HCVNS5a蛋白抑制剂以将其应 用于抗丙型肝炎病毒中，以应对现有的抗HCV药物的耐药性和毒副作用的出现。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种具有抗病毒活性的通式（I)所示的化合物，
[0006]
[0007] 其中，
[0008] 当Ai为 0 或S时，A2 为CR2,A3 为C(R7) (Rs);当A2 为 0 或S时，Ai为C(R9) (R10)，A3 为CR2 ;当A3 为 0 或S时，Ai为C(R9) (R1q)，A2 为CR2 ;
[0009] 各个A4独立地为连接键或C(0);
[0010] ZpZz独立地为6~10元芳环、5~10元含1~2个选自N、0和S杂原子的杂芳 环、3~7元环烷环、3~7元含1~2个选自N、0和S杂原子的杂环烷环，或者，ZpZ2独立 地与邻位的&连接形成一 6~10元芳环、5~10元含1~2个选自N、0和S杂原子的杂 芳环、3~7元环烷环、3~7元含1~2个选自N、0和S杂原子的杂环烷环，或者，Z2为连 接键；
[0011] 各个札独立地为H、D或卤素；
[0012] 各个R2独立地为H、D、0H、卤素、CN、氨基、（C「CS烷基）i2氨基、C「CS烷氧羰基、 (Q-Q烷基）i2氨基羰基、Ci-Q烷基巯基、Ci-Q烷基磺酰基、Ci-Q烷基亚磺酰基、Ci-Q烷 基、Ci-Q烷氧基、CfCi。环烷基、c2-cs杂环烷基、Q-Ci。芳基、Q-Ci。芳基氧基、糖基氧基、或 被1~5个氧取代的Ci-Q烷基；
[0013] 各个R3独立地为H、D、0H、卤素、CN、氨基，（C「CS烷基）i2氨基、C「CS烷氧羰基、 (Q-Q烷基）i2氨基羰基、Ci-Q烷基巯基、Ci-Q烷基磺酰基、Ci-Q烷基亚磺酰基、Ci-Q烷 基、Ci-Q烷氧基、CfCi。环烷基、c2-cs杂环烷基、Q-Ci。芳基、Q-Ci。芳基氧基、糖基氧基、或 被1~5个氧取代的Ci-Q烷基；
[0014] 或者相邻两个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成c3-c7的碳环，或者 同一碳原子上的两个R3与其连接的1个碳原子形成可被0~2个选自N、0和S杂原子插 入的3~7元环，或者中间间隔有1个碳原子的2个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子 一起形成C3-C7的碳环；
[0015]各个R4独立地为烷基、C3-C7环烷基、C2-C7杂环烷基或QrQ。的芳基；
[0016] 各个馬、1?6独立地为H、D、N〇V)(IV)或NHC(0)0R/ ;R/、V独立地为Η、 〇、（；-(；烷基，或者R/、R2'与Ν原子共同形成一含有至少1个Ν原子及另可含0~2个 选自Ν、0和S杂原子的3~10元杂环；
[0017]各个馬、馬、1?9、1?1。独立地为!1、0、或者可选择性地被氘取代或卤素取代的下列取代 基烷基、C3-C7环烷基、C2-C7杂环烷基、6~10元芳基和5~10元含有1~2个选自 N、0和S杂原子的杂芳基，或者，R7与Rs两者或R9与&。两者共同形成一可选择性地被氘取 代、卤素取代或被1~2个选自N、0和S杂原子插入的3~12元的环烷环，或者，R7与Rs 两者共同形成一氧代（即=0)。
[0018] 在本发明中，较佳地是，Zi、Z2独立地为6~8元芳环、5~8元含1~2个选自N、 0和S杂原子的杂芳环、3~6元环烷环、3~6元含1~2个选自N、0和S杂原子的杂环烷 环，或者独立地与邻位的&连接形成一 6~8元芳环、5~8元含1~2个选自N、0 和S杂原子的杂芳环、3~6兀环烧环、3~6兀含1~2个选自N、0和S杂原子的杂环烧 环，或者，Z2为连接键；优选地Zi为苯环或Zi与邻位的&连接形成一苯环，Z2为连接键或 Z2与邻位的&连接形成一苯环。
[0019] 在本发明的一较佳实施例中，A4为连接键，Zi为苯环，Z2为连接键，&为!1，通式（I) 形成为通式（la);
[0020]
[0021] 在本发明的另一较佳实施例中，A4为连接键，Zi与邻位的&连接形成一苯环，Z2为 连接键，Z2邻位的札为H，通式⑴形成为通式（lb);
[0022]
[0023] 在本发明的又一较佳实施例中，A4为连接键，Zi为苯环，Zi邻位的札为H，Z2与邻 位的&连接形成一苯环，通式（I)形成为通式（Ic);
[0024]
[0025] 在本发明的再一较佳实施例中，A4为连接键，Z^Z2分别与邻位的札连接形成一苯 环，通式⑴形成为通式（Id);
[0026]
[0027] 在本发明中，较佳地是，各个私独立地为H、D、0H、卤素、CN、氨基、（CfC6烷基）12 氨基、Q-Q烷氧羰基、（Q-Q烷基）i2氨基羰基、Q-Q烷基巯基、Q-Q烷基磺酰基、Q-Q烷 基亚磺酰基、Ci-Q烷基、Ci-Q烷氧基、c3-c7环烷基、c2-c6杂环烷基、c6-cs芳基、c6-cs芳基 氧基、糖基氧基、或被1~3个氧取代的CfC6烷基；
[0028] 优选地，各个R2独立地为H、D、0H、卤素、CN、氛基、（CfC4烷基）i2氛基、CfC4烧 氧羰基、（CfC4烷基）i2氨基羰基、CfC4烷基巯基、CfC4烷基磺酰基、CfC4烷基亚磺酰基、 CfQ烷基、Ci-Q烷氧基、c3-c6环烷基、c2-c5杂环烷基、c6芳基、c6芳基氧基、糖基氧基、或 被1个氧取代的Ci-Q烷基；
[0029] 更优选地，各个R2独立地为H、D、0H、卤素、CN、氛基、（CfC2烷基）i2氛基、CfC2烧 氧羰基、（CfC2烷基）i2氨基羰基、CfC2烷基巯基、CfC2烷基磺酰基、CfC2烷基亚磺酰基、 烷基、Ci-Q烷氧基、c5-c6环烷基、c4-c5杂环烷基、c6芳基、c6芳基氧基、糖基氧基、或 被1个氧取代的CfC2烷基。其中，所述的糖基氧基为葡萄糖基氧基、核糖基氧基、阿拉伯糖 基氧基、木糖基氧基或果糖基氧基。
[0030] 在本发明中，较佳地是，各个R3独立地为H、D、0H、卤素、CN、氨基、（CfC6烷基）12 氨基、Q-Q烷氧羰基、（Q-Q烷基）i2氨基羰基、Q-Q烷基巯基、Q-Q烷基磺酰基、Q-Q烷 基亚磺酰基、Ci-Q烷基、Ci-Q烷氧基、c3-c7环烷基、c2-c6杂环烷基、c6-cs芳基、c6-cs芳基 氧基、糖基氧基、或被1~3个氧取代的烷基；或者相邻两个碳原子上的R3与其连接 的2个碳原子一起形成c3-c7的碳环，或者同一碳原子上的两个R3与其连接的1个碳原子 形成可被〇~2个选自N、0和S杂原子插入的3~7元环，或者中间间隔有1个碳原子的 2个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成C3-C7的碳环；
[0031] 优选地，各个R3独立地为H、D、0H、卤素、CN、氛基、（CfC4烷基）i2氛基、CfC4烧 氧羰基、（CfC4烷基）i2氨基羰基、CfC4烷基巯基、CfC4烷基磺酰基、CfC4烷基亚磺酰基、 CfQ烷基、Ci-Q烷氧基、c3-c6环烷基、c2-c5杂环烷基、c6芳基、c6芳基氧基、糖基氧基、或 被1个氧取代的Ci-Q烷基；或者相邻两个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成 C3-C6的碳环，或者同一碳原子上的两个R3与其连接的1个碳原子形成可被0~2个选自N、 〇和S杂原子插入的3~6元环，或者中间间隔有1个碳原子的2个碳原子上的R3与其连 接的2个碳原子一起形成C3-C6的碳环；
[0032] 更优选地，各个R3独立地为H、D、0H、卤素、CN、氛基、（CfC2烷基）i2氛基、CfC2烧 氧羰基、（CfC2烷基）i2氨基羰基、CfC2烷基巯基、CfC2烷基磺酰基、CfC2烷基亚磺酰基、 烷基、Ci-Q烷氧基、c5-c6环烷基、c4-c5杂环烷基、c6芳基、c6芳基氧基、糖基氧基、或 被1个氧取代的Ci-Q烷基；或者相邻两个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成 C3-C6的碳环，或者同一碳原子上的两个R3与其连接的1个碳原子形成可被0~2个选自N、 0和S杂原子插入的3~6元环，或者中间间隔有1个碳原子的2个碳原子上的R3与其连 接的2个碳原子一起形成C3-C6的碳环。其中，所述的糖基氧基为葡萄糖基氧基、核糖基氧 基、阿拉伯糖基氧基、木糖基氧基或果糖基氧基。
[0033] 在本发明中，较佳地是，各个R4为烷基、C3_C6环烷基、C2_C6杂环烷基或C6_CS 的芳基；馬、心独立地为H、D、N(R/ )〇V)或NHC(0)0R/ ;R/、R2'独立地为 烷基，或者R/、IV与N原子共同形成一含有至少1个N原子及另可含0~2个选自N、0 和S杂原子的3~8兀杂环；
[0034] 优选地，R4为烷基、C5_C6环烷基、C4_C5杂环烷基或C6的芳基；R5、R6独立地 为H、D、N(R/ )〇V)或NHC(0)0R/ ;R/、R2，独立地为H、D、CfC4 烷基，或者R/、R2， 与N原子共同形成一含有至少1个N原子及另可含0~2个选自N、0和S杂原子的3~6 元杂环；
[0035]更优选地，R4为