一种合成芳基腙的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属有机合成化学技术领域，具体涉及一种合成芳基踪的方法。
【背景技术】
[0002] 芳基踪是一类重要的含氮杂环化合物，是剛巧、卡哇、化哇和剛哇等杂环化合物 的重要合成中间体（（a)Muller,S. ;List,B.Angew.Qiem.Int.Ed. 2009, 48, 9975-9978. (b)Thiel, 0.民.；Achmatowicz,M.M. ;Reichelt,A. ;Larsen,民.D.Angew.Chem.Int. Ed.2010,49,8395-8398. (c)Hernandez,S. ；Moreno,I. ；SanMartin,R. ；G6mez,G.； Herrer0,M.T. ;Dominguez，E.J.Org.Chem. 2010, 75, 434-441. (d)Guru,M.M. ;Ali，M. A. ;Punniyamurthy，T.J.Org.Chem. 2011，76, 5295-5308. (e)Aljaar，N. ;Conrad，J.; Beifuss,U.J.Org.Chem. 2013, 78, 1045-1053. (f)Duan,X.Y. ；Yang,X.L. ；Fang,R.； Peng,X.X. ;Yu,W. ;Han,B.J.Org.Chem. 2013, 78，10692-10704. (g)Martinez,A.; Webber,M.J. ;Muller,S. ;List,B.Angew.Qiem.Int.Ed. 2013, 52, 9486-9490)。这类 化合物本身也展现了明确的生物活性。例如，作为巨瞻细胞游走（MI巧抑制剂，追 原虫括抗剂，单胺氧化酶（MO)抑制剂，蛋白络氨酸鱗酸酶（Shp2)抑制剂等（(a) Dabideen,D.民.；Cheng，K.F. ;Aljabari，B. ;Miller，E.J. ;Pavlov，V.A. ;A1-Abed，Y. J.Med.Chem. 2007, 50，1993-1997?化）Baliani,A. ;Bueno，G.J. ;Stewart,M.L.; Yardley,V. ;Brun,R. ;Barrett,M.P. ;Gilbert,I.比J.Med.Chem. 2005, 48, 5570-5579. (C)Chimenti,F. ;Maccioni,E. ;Secci,D. ;Bolasco,A. ；Chimenti,P. ;Granese,A.； Befani, 0. ;Turini,P. ;Alcaro,S. ;0rtuso,F. ;Cardia,M.C. ;Distinto,S.J.Med. Chem. 2007,50,707-712. (d)Lawrence,H.R. ;Pireddu，R. ;Chen，L. ;Luo，Y. ;Sung，S. S. ;Szymanski,A.M. . ;Yip,M.L.民.；Guida,W.C. ;Sebti,S.M. ;Wu,J. ；Lawrence,N. J.J.Med.Chem. 2008, 51，4948-4956. (e)Fattorusso，C. ;Campiani，G. ;Kukreja，G.; Persico,M. ;Butini,S. ;Romano,M.P. ;Altarelli,M. ;Ros,S. ;Brindisi,M. ;Savini,L.； Novellino,E. ;Nacci，V. ;Fattorusso,E. ;Parapini,S. ;Basilico，N. ;Taramelli,D.； Yardley,V. ;Croft，S. ;Borriello,M. ;Gemma，S.J.Med.Qiem. 2008, 51，1333-1343)O合成 芳基腺的传统方法是通过芳脱和艱基化合物发生缩合反应。然而，艱基化合物，特别是醒 是高毒性的物质，不稳定，也很难长时间储存Oowning,R.S. ;Kunkeler，P.J.TheFischer IndoleSynthesis.InFineChemicalsthroughHeterogeneousCatalysis, 1sted.； 民.A.Sheldon,H.vanBekkum,Eds,Wiley-VCHVerlagGmbH:Weinheim,Germany,2001 ; PP178-179)。另一种是在饱等催化剂催化条件下，通过腺和因代姪发生偶联反应获得，此法 虽然使用范围也挺广，但是此法原子经济性较低，而且反应生成的副产物氨因酸对环境造 成污染（（a)Wagaw,S. ;Yang,B.H. ;Buchwald,S.LJ.Am.Qiem.Soc. 1998, 120, 6621-6622. (b)Wagaw,S. ;Yang,B.H. ;Buchwald,S.L.J.Am.Chem.Soc. 1999，121，10215-10263. (C)Thiel, 0.民.；Achmatowicz,M.M. ;Reichelt,A. ;Larsen,民.D.Angew.Chem.Int. Ed. 2010, 49, 8395-8398).
【发明内容】
[0003] 本发明提供一种合成芳基踪（式I)的新方法
[0004]
[0005] 其包含反应物芳基阱（式II)
[0006]
[0007] 和醇（式in)反应
[0008]
[0009] 反应是在催化剂和碱存在下发生，其反应通式为
[0011] 其中，Ri代表一或二个取代基，选自甲基、甲氧基、因素、H氣甲氧基；
[0012] R2代表甲基、己基、了基、予基；
[0013] r3代表一个取代基，选自苯基、烷基、单或多取代芳基；其中，单或多取代芳基优选 甲基苯基、异丙基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、H氣甲基苯基、H氣甲氧基苯基、因代 苯基、化巧基、喔酪基或蔡基；烷基优选C3-C7烷基。
[0014] 本发明通过下述技术方法实现：
[0015] 在反应容器中，加入芳基阱、醇、过渡金属催化剂镶络合物、碱和对二甲苯，反应混 合物在110-15(TC条件下反应数小时后，冷却到室温。
[001引其中，过渡金属催化剂为金属镶络合物，选自[Cp*IrCl2]2(Cp* =pentamethylcyclopentadienyl)、[IrCl(cod)]2(cod= 1, 5-cyclooctadienyl);碱选自氨 氧化钢、氨氧化钟、叔了醇钟；过渡金属催化剂用量相对于芳基阱摩尔比为0. 2-0. 5mol% ; 醇相对于芳基阱摩尔比为1.2-3 ;碱相对于芳基阱摩尔比为0.2-1. 0 ;反应温度为 110-150°C;反应时间为8-18小时。
[0017]同现有技术相比，本发明从芳基阱和醇作为起始原料发生偶联反应，直接合成芳 基踪。和传统的芳基阱和醒反应相比，醇具有低毒，廉价，容易获得和便于储存等优点，因 此，该反应符合绿色化学的要求，具有很好的应用前景。
【具体实施方式】
[0018] 展示一下实例来说明本发明的某些实施例，且不应解释为限制本发明的范围。对 本发明公开的内容可W同时从材料，方法和反应条件上进行许多改进，变化和改变。所有送 些改进，变化和改变均确定地落入本发明的精神和范围之内。
[0019] 实施例1:2-亚予基-1-甲基-1-苯阱
[0020] 巧）-2_benz;ylidene-l-methyl-l-pheny化y化azine
[0021]
[0022] 将 1-甲基-1-苯阱（122mg, 1.Ommol)、[Cp*I;rCl2]2(4.Omg, 0. 005mmol, 0. 5mo 1% )、氨氧化钟（16. 8mg, 0. 3mmol)、苯甲醇（130mg,I. 2mmol)和0. 5血对二甲苯依次加到 25mL克氏反应瓶中。反应混合物在130°C下反应12小时后，冷却至室温，抽滤除去不溶物， 旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：己酸己醋/石油離）得到纯净的目标化合 物，产率；85%
[0023]iH^R(500MHz，CDCl3) 5 7.70 (d，J= 7.7Hz，2H，ArH)，7.50(s，lH，ArCH =N)，7. 40-7. 25 (m, 7H,ArH)，6.93 (t,J= 7. 2Hz, 1H,A巧），3. 43(S,3H,畑3) ;口C NMR(125MHz,CDCI3) 5 147. 9, 136.8, 131.8, 129. 0, 128. 5, 127. 7, 126. 0, 120. 5, 115. 2, 33. 0.
[0024] 实施例2:1-甲基-2- (4-甲基亚予基）-1-苯阱
[0025] 巧）-l-methyl-2- (4-methylbenzylidene)-1-phenylhydr曰zine
[0026]
[0027]将I-甲基-I-苯阱（122mg，I.Ommol)、[Cp*IrCl2]2(4.Omg, 0.OOSmmol, 0. 5mo I% )、氨氧化钟（16. 8mg, 0. 3mmol)、4-甲基苯甲醇（147mg,I. 2mmol)和 0. 5mL对二甲苯依 次加到25mL克氏反应瓶中。反应混合物在130°C下反应12小时后，冷却至室温，抽滤除去 不溶物，旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：己酸己醋/石油離）得到纯净的目 标化合物，产率；89%
[0028]Ih應R(500MHz,CDCI3) 5 7. 59 (d,J= 8.IHz, 2H,ArH)，7. 49(S,1H,ArCH =N),7.38(d,J=8. 2Hz, 2H,ArH), 7. 32(t,J=8.OHz, 2H,ArH),7. 17 (d,J= 8.OHz, 2H,ArH)，6. 92 (t,J= 7. 2Hz,IH,A巧），3. 41 (s, 3H,細3)，2. 36 (s, 3H,CH3) ;1化 NMR(125MHz,CDCI3) 5 148. 0, 137.6, 134. 0, 132.I, 129. 3, 129. 0, 126. 0, 120. 3, 115.I, 32. 9 ，21. 3 ;HRMS-EI(70eV)m/zcalcdforC15H口N2[M+H]+225. 1392,found225. 1383.
[0029] 实施例3:1-甲基-2-(2-甲基亚予基）-1-苯阱
[0030]巧）-l-methyl-2- (2-methylbenzylidene)-1-phenylhydr曰zine
[0031]
[0032]将I-甲基-I-苯阱（122. 08mg,I.Ommol)、[Cp*I;rCl2]2(4.Omg, 0. 005mmol, 0. 5mo I% )、氨氧化钟（16.8mg, 0. 3mmol)、2-甲基苯甲醇（147mg,I. 2mmol)和 0. 5mL对二甲苯依 次加到25mL克氏反应瓶中。反应混合物在150°C下反应12小时后，冷却至室温，抽滤除去 不溶物，旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：己酸己醋/石油離）得到纯净的目 标化合物，产率；82%
[0033]咱NMR巧OOMHz,CDCls) 5 7. 91 化J= 7.細Z, 1H,ArH)，7.6^s, 1H,ArCH=脚，7. 3 9-7. 37 (m, 2H,ArH), 7. 34-7. 30 (m, 2H,ArH), 7. 24-7. 21 (m, 1H,ArH), 7. 17-7. 16 (m, 2H,ArH), 3. 42 化J=O.細z，3H，CH3), 2.50 (s，3H，CH3) ;1化NMR(125MHz,CDCI3)5 148. 0,135. 1,134.6 ,130. 7, 130. 5, 129. 0, 127. 5, 126.I,125.8, 120. 5, 115. 2, 33. 0, 20. 0 ；HRMS(ESI)m/zcalcd forC15H口N2[M+田+225. 1392，found225. 1388.
[0034] 实施例4:2-(4-