苯氧基烷基胺化合物的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明设及对肿瘤细胞中高表达的LAT-1 (L型氨基酸转运体1)具有选择性抑制 活性的新型苯氧基烷基胺化合物W及可用作抗癌剂的LAT-1选择性抑制剂。
【背景技术】
[0002] 在肿瘤细胞中，糖和氨基酸的细胞摄取被增强用于快速生长和增加细胞内代谢。 该摄取通过增加在营养物质的细胞摄取中起作用的转运体的功能活性和表达而实现。向肿 瘤细胞提供必需氨基酸的氨基酸转运体被认为是肿瘤细胞生长的限速步骤，因此，通过抑 制该功能能够控制肿瘤生长。
[0003] 氨基酸转运体通常被称为氨基酸转运系统，并且基于氨基酸分子的多样性已鉴定 了许多转运系统。在肿瘤细胞中，许多属于中性氨基酸的必需氨基酸通过被称为系统L的 转运系统提供给细胞。该系统L是选择性地转运具有庞大的侧链的中性氨基酸(例如支链 氨基酸、芳香族氨基酸等)的转运系统，并且在20世纪60年代被称为氨基酸摄取抑制剂BCH (2-氨基双环[2. 2. 1]庚烧-2-甲酸）-敏感转运系统(非专利文献1)。
[0004] 通过后续研究，系统L被鉴定为化C7家族的十二次跨膜蛋白LAT-1 (非专利文献 2) 。此外，已证明单次跨膜蛋白4F化C(4F2重链；4F2重链；CD98 ;SLC3A2)对于维持LAT-1 活性是必需的。通过二硫键形成的LAT-1与4F化C的复合物非化+依赖性地转运具有庞 大的侧链的中性氨基酸，例如亮氨酸、异亮氨酸、鄉氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲硫氨 酸、组氨酸等，受上述系统k特异性抑制剂BCH抑制，并且作为显示出经典的系统L的特性 的转运体起作用（非专利文献2和3)。
[0005] 在正常组织中LAT-1的表达只限于在脑、胎盘、骨髓、睾丸等中，并且表达水平在 胎儿肝脏中高，而在成人肝脏中低。因此，该事实表明LAT-1为癌胚抗原(非专利文献2和 3) 。部分LAT-1序列已经被报道为其中功能未鉴定的癌症相关序列TA1 (肿瘤相关基因1) (非专利文献4)。已经证明LAT-1表达与4F2hc表达一起增加，并且在许多人恶性肿瘤组 织(例如结直肠癌、胃癌、乳腺癌、膜腺癌、肾癌、前列腺癌、喉癌、食道癌、肺癌、脑肿瘤、头颈 部癌、生殖器癌、软组织肉瘤等)的原发灶和转移中表现出特征分布(非专利文献5-10)。此 夕F，已经证明LAT-1表达与患者恶性肿瘤的预后相关，并且LAT-1高表达导致预后不良（非 专利文献6-9)。LAT-1-选择性基质i23I-IMT(3-123I-舰-a-甲基-k酪氨酸）被用于恶 性肿瘤的SPECT(单光子发射型计算机断层成像）诊断，并且LAT-1-选择性基质isf-FAMT (L-[3-i中]-a-甲基酪氨酸）被用于恶性肿瘤的PET(正电子发射断层成像）诊断(非专利文 献11和12)。通过使用iSp-FAMT的阳T已经证明iSp-FAMT累积与LAT-1蛋白表达相关(非 专利文献12和13)"FAMT选择性地在恶性肿瘤中累积，而在良性灶和正常组织中累积较少， 因此，最终证明LAT-1选择性地在恶性肿瘤中表达(非专利文献12)。
[0006] 已经证明上述BCH在体外表现出肿瘤细胞生长抑制作用，并且在体内表现出肿瘤 增大抑制作用和荷癌小鼠的生存优势(非专利文献9和14)。此外，已公开了氨基酸衍生物 LAT-1竞争性抑制剂KYT-0353的体外肿瘤细胞生长抑制作用和体内肿瘤增大抑制作用（非 专利文献15和专利文献1)。因此，已经证明通过抑制LAT-1来实现抗肿瘤效果。
[0007] 在20世纪60年代已经合成了上述系统k特异性抑制剂BCH作为LAT-1抑制剂。 然而，该抑制剂的亲和性低并且无LAT-1选择性。最近，已经合成了上述KYT-0353作为具有 LAT-1选择性和高亲和性的抑制剂(非专利文献15和专利文献1)。然而，BCH和KYT-0353 均为竞争性抑制剂，其作用在具有高浓度氨基酸的体内减小。因此期望需要其高剂量W实 现足够的效果。
[0008] 作为具有与本发明的苯氧基烷基胺化合物类似的结构的化合物，例如，在专利文 献2中已经报道了具有苯氧基的烷基胺化合物：
其中， X和Y各自独立地为。4烷基、C14烷氧基、面素、CF3、OCF3等，m和P各自独立地为0或2， Z为Η或F， V为0、S做η或NR3， W为。4烷基、C24締基、C24烘基、C34环烷基、4-8兀饱和杂环基等(各自任选被C1 4烧 基、Cl4烷氧基、C14烧硫基、面素等取代)、或苯基或者5元或6元芳香族杂环基(各自任选 被面素、Cl4烷基、C14烷氧基、0H、CN等取代)， R嘴R2各自独立地为H、C14烷基或C34环烷基，或者R嘴R2结合形成4-8元饱和含 氮杂环基，且 R3为Η或C14烷基。
[0009] 此外，专利文献3中也已报道了具有苯氧基的烷基胺化合物： 其中，
R嘴R2各自独立地为Η、面素、C14烷基、C14烷氧基、面代C1 4烷基、面代C1 4烷氧基或 0Η，且 R3为Cl4烷基。
[0010] 文献列表 专利文献
[专利文献 1]W0 2008/081537 [专利文献 2]W0 01/62713
[专利文献 3]wo2007/095756 非专利文献
[非专利文献 1]Wiysiol.Rev.，70，43-77 (1990)
[非专利文献 2]J.Biol.Chem.，273，23629-23632 (1998)
[非专利文献 3]Biochim.Biophys.Acta, 1514, 291-302 (2001)
[非专利文献 4]CancerRes., 55，1152-1159 (1995)
[非专利文献引CancerSci. 99，2380-2386 (2008)
[非专利文献 6]Br.J.Cancer98，742-748 (2008)
[非专利文献 7]Pathol.Int. 59，7-18，（2009)
[非专利文献引Pathol.Int. 61，281-289，（2011)
[非专利文献 9]Int.J.Cancer119，484-492 (2006)
[非专利文献 10]CancerSci.inpress
[非专利文献 11]JNuclMed. 44，244-246 (2003)
[非专利文献 12]ClinCancerRes. 13，6369-6378 (2007)
[非专利文献 13]Int.J.Cancer124，1152-1160 (2009)
[非专利文献 14]CancerLett. 276，95-101 (2009)
[非专利文献 15]CancerSci. 101，173-179 (2010)。
【发明内容】
[0011] 本发明所要解决的问题 本发明的目的在于提供具有LAT-1选择性抑制作用的抗癌剂。
[0012] 用于解决问题的手段 本发明人已进行了深入研究，并且发现由下式表示的化合物对LAT-1具有选择性抑制 活性，并且基于运些发现完成了本发明。
[0013]因此，本发明提供W下内容。
[0014]U]由式（I)表示的化合物或其盐（W下有时称为化合物讯）：
其中， 环A为任选取代的环状基团， 环B为任选取代的环状基团， Ri和R2各自独立地为氨原子、任选取代的烷基或任选取代的环烷基，或者Ri和r2与它 们所键合的氮原子一起结合形成任选取代的环， X为0、S、S(0)、S(0) 2或NR3,其中R3为氨原子或任选取代的烷基，且 -畑2)〇-中的邸2任选被0、S、S做、S做2或NR4替化其中R4为氨原子或任选取代的 烷基，且η为4-6的整数。
[0015] [2]上述[1]所述的化合物或盐，其中环A为各自任选取代的Ce14芳基、芳香族杂 环基或非芳香族杂环基。
[0016] [3]上述[1]所述的化合物或盐，其中环A为任选取代的苯基。
[0017] [4]上述[1]所述的化合物或盐，其中环B为任选取代的芳香族基团。
[0018][引上述[1]所述的化合物或盐，其中环B为各自任选取代的苯基或嚷吩基。
[001引[6]上述山所述的化合物或盐，其中R嘴R2各自独立地为氨原子或Cle烷基， 或者Ri和R2与它们所键合的氮原子一起结合形成5元或6元含氮非芳香族杂环。
[0020] [7]上述[1]所述的化合物或盐，其中Ri和R2各自独立地为氨原子或Ci3烷基。
[002。閒上述山所述的化合物或盐，其中η为4或5。
[002引[9]上述山所述的化合物或盐，其中η为4。
[002引 [10]上述山所述的化合物或盐，其中X为0、S、S做、S做2或ΝΗ。
[0024][山上述山所述的化合物或盐，其中X为0。
[002引[切上述山所述的化合物或盐，其中-(邸>-中的邸2任选被0或S替代。[002引[切上述山所述的化合物或盐，其中-畑>-中的邸2未被替代。
[0027] [14]药物组合物，其包含上述[1]-[13]中任一项所述的化合物或盐W及药学上 可接受的载体。
[002引[15]LAT-1抑制剂，其包含上述山-[13]中任一项所述的化合物或盐。
[0029] [16]抗癌剂，其包含上述[1]-[13]中任一项所述的化合物或盐。
[0030] [17]上述[16]所述的抗癌剂，其中所述癌症为膜腺癌或肺癌。
[003。[1引由式妨表示的化合物或其盐：
其中 环B为任选取代的环状基团，且η为4-6的整数。
[003引[19]由式（7)表示的化合物或其盐：
其中 环A为任选取代的环状基团， 环B为任选取代的环状基团， χ?为0、S或NR3,其中R3为氨原子或任选取代的烷基，且η为4-6的整数。
[0033] 巧0]由式（12)表示的化合物或其盐：
其中 环A为任选取代的环状基团， 环B为任选取代的环状基团， Ri为氨原子、任选取代的烷基或任选取代的环烷基，χ?为0、S或NR3,其中R3为氨原子或任选取代的烷基，且 η为4-6的整数。
[0034] 发明效果 由于化合物（I)对肿瘤细胞中高表达的LAT-1具有选择性抑制活性，因此其可用作抗 癌剂。
[00对发明详述 W下详细说明式中各符号的定义。
[0036] 本说明书中"面素原子"的实例包括氣原子、氯原子、漠原子和舰原子。
[0037] 本说明书中"Cle烷基"的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、下基、异下基、仲下 基、叔下基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基下基、2, 2-二甲 基下基、3, 3-二甲基下基、2-乙基下基等。
[003引本说明书中1。烷基"的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、下基、异下基、仲下 基、叔下基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1, 1-二甲基下基、2, 2-二甲 基下基、3, 3-二甲基下基、2-乙基下基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
[0039] 本说明书中"C2e締基"的实例包括乙締基、1-丙締基、2-丙締基、2-甲基-1-丙締 基、1-了締基、2-了締基、3-了締基、3-甲基-2- 了締基、1-戊締基、2-戊締基、3-戊締基、 4-戊締基、4-甲基-3-戊締基、1-己締基、3-己締基、5-己締基等。
[0040] 本说明书中"C2e烘基"的实例包括乙烘基、1-丙烘基、2-丙烘基、1-下烘基、2-下 烘基、3-下烘基、1 -戊烘基、2-戊烘基、3-戊烘基、4-戊烘基、1 -己烘基、2-己烘基、3-己烘 基、4-己烘基、5-己烘基等。
[0041] 本说明书中"Cie烷氧基"的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、下氧基、 异下氧基、仲下氧基、叔下氧基等。
[0042]本说明书中"C38环烷基"的实例包括环丙基、环下基、环戊基、环己基、环庚基和 环辛基。
[004引本说明书中"C3巧締基"的实例包括环丙締基(例如，2-环丙締-1-基)、环下締基 (例如，2-环下締-1-基)、环戊締基(例如，2-环戊締-1-基、3-环戊締-1-基）和环己締基 (例如，2-环己締-1-基、3-环己締-1-基）。
[0044]本说明书中'乂48环二締基"的实例包括2, 4-环戊二締-1-基、2, 4-环己二 締-1-基、2, 5-环己二締-1-基等。
[0045] 本说明书中"Ce14芳基"的实例包括苯基、糞基、蔥基、菲基、起基、联苯基等。所述 "Ce14芳基"任选与其它一个或多个环稠合，其实例包括巧基、二氨糞基、四氨糞基等。它们 之中，优选0; 1。芳基，尤其优选苯基。
[0046] 本说明书中"C,。芳烷基"的实例包括苯甲基、苯乙基、糞基甲基、联苯基甲基等。 它们之中，优选C, 1。芳烷基，尤其优选苯甲基。
[0047] 本说明书中"杂环(基)"的实例包括芳香族杂环基和非芳香族杂环基。
[004引本说明书中"芳香族杂环基"的实例包括4-7元(优选5元或6元）单环芳香族杂 环基和稠合芳香族杂环基，所述单环芳香族杂环基含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原 子的杂原子作为除碳原子W外的环构成原子。所述稠合芳香族杂环基的实例包括衍生自稠 环的基团等，所述稠环中，对应于4-7元单环芳香族杂环基的环与1或2个选自含有1或2 个氮原子的5元或6元芳香族杂环(例如，化咯、咪挫、化挫、化嗦、化晚、喀晚)、含有1个硫 原子的5元芳香族杂环(例如，嚷吩）和苯环的环稠合。
[0049] 优选的芳香族杂环基的实例包括： 单环芳香族杂环基，例如巧喃基、嚷吩基、化晚基、喀晚基、化嗦基、化嗦基、化咯基、咪 挫基、化挫基、嚷挫基、异嚷挫基、嗯挫基、异嗯挫基、嗯二挫基、嚷二挫基、Ξ挫基、四挫基、 二嗦基等； 稠合芳香族杂环基，例如哇嘟基、异哇嘟基、哇挫嘟基、哇喔嘟基、苯并巧喃基、苯并嚷 吩基、苯并嗯挫基、苯并异嗯挫基、苯并嚷挫基、苯并咪挫基、苯并Ξ挫基、吗I噪基、吗I挫基、 巧挫基、化咯并化嗦基、咪挫并化晚基、嚷吩并化晚基、咪挫并化嗦基、化挫并化晚基、化挫 并嚷吩基、化挫并立嗦基、化晚并化晚基、嚷吩并化晚基等；等。
[0050] "非芳香族杂环基"的实例包括4-7元(优选5元或6元）单环非芳香族杂环基和 稠合非芳香族杂环基，所述单环非芳香族杂环基含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子 的杂原子作为除碳原子W外的环构成原子。所述稠合非芳香族杂环基的实例包括衍生自稠 环的基团、其中使上述基团部分饱和的基团等，所述稠环中，对应于4-7元单环非芳香族杂 环基的环与1或2个选自含有1或2个氮原子的5元或6元芳香族杂环(例如，化咯、咪挫、 化挫、邮嗦、邮晚、喀晚)、含有1个硫原子的5元芳香族杂环(例如，嚷吩）和苯环的环稠合。
[0051] 优选的非芳香族杂环基的实例包括： 单环非芳香族杂环基，例如氮杂环下烷基、化咯烷基、赃晚基、吗嘟基、硫代吗嘟基、赃 嗦基、环己亚胺基、嗯挫烷基、嚷挫烷基、咪挫烷基、嗯挫嘟基、嚷挫嘟基、咪挫嘟基、二氧杂 环戊締基、二氧杂环戊烷基、二氨嗯二挫基、化喃基、四氨化喃基、嚷喃基、四氨嚷喃基、四氨 巧喃基、化挫烷基、化挫嘟基、四氨喀晚基、二氨Ξ挫基、四氨Ξ挫基等； 稠合非芳香族杂环基，例如二氨吗I噪基、二氨异吗I噪基、二氨苯并巧喃基、二 氨苯并二氧杂环己二締基（dihy化obenzodioxin^)、二氨苯并二氧杂环庚Ξ締基 (dihy化obenzodioxepin}d)、四氨苯并巧喃基、苯并R比喃基、二氨苯并R比喃基、二氨哇嘟基、 四氨哇嘟基、二氨异哇嘟基、四氨异哇嘟基、二氨献嗦基等；等。
[0052] W下说明式（I)中的各符号。
[0053] 式（I)中，环A为任选取代的环状基团。
[0054] 由环A表示的"任选取代的环状基团"的"环状基团"的实例包括：C3S环烷基、C3? 环締基、C4S环二締基、C614芳基、杂环基等。
[00巧]由环A表示的"任选取代的环状基团"的"环状基团"优选为Ce14芳基（优选苯基、 糞基）、芳香族杂环基（优选化晚基、哇嘟基）或非芳香族杂环基（优选四氨哇嘟基），更优 选芳香族基团[Ce14芳基（优选苯基、糞基）或芳香族杂环基（优选化晚基、哇嘟基）]，再 更优选Q14芳基（优选苯基、糞基），尤其优选苯基。
[0056] 由环A表示的"任选取代的环状基团"的取代基的实例包括： Cl6烷基、C26締基、C26烘基、C3巧烷基、C3巧締基、C4巧二締基、C6Μ芳基、C7 13芳 烷基、Ce14芳基-C2e締基、杂环基； 美圣基、。e烷氧基、C2e締氧基、C2e烘氧基、C38环烷氧基、C38环締氧基、C48环二締氧 基、Ce14芳氧基、C7 13芳烷氧基、杂环基氧基； 甲酯基、Cle烷基-幾基、C2e締基-幾基、C2e烘基-幾基、C38环烷基-幾基、C38环締 基-幾基、C4S环二締基-幾基、C614芳基-幾基、C7。芳烷基-幾基、杂环基幾基； 簇基、。e烷氧基-幾基、C2e締氧基-幾基、C2e烘氧基-幾基、C3巧烷氧基-幾基、C3??环締氧基-幾基、C4 8环二締氧基-幾基、Ce14芳氧基-幾基、C7 13芳烷氧基-幾基、杂 环基氧基幾基； Cle烷基-幾基氧基、C2e締基-幾基氧基、C2e烘基-幾基氧基、C3??环烷基-幾基氧 基、C3S环締基-幾基氧基、C4 ?环二締基-幾基氧基、Ce14芳基-幾基氧基、C7 13芳烷基-幾 基氧基、杂环基幾基氧基； 硫基、Cle烷基硫基、C2e締基硫基、C2e烘基硫基、C3 8环烷基硫基、C3 8环締基硫基、C4??环二締基硫基、Ce14芳基硫基、C7 13芳烷基硫基、杂环基硫基； 亚横酷基、Cle烷基亚横酷基、C2e締基亚横酷基、C2e烘基亚横酷基、C38环烷基亚横酷 基、C3S环締基亚横酷基、C4 二締基亚横酷基、Ce14芳基亚横酷基、C713芳烷基亚横酷基、 杂环基亚横酷基； 横酷基（横基）、Cle烷基横酷基、C2e締基横酷基、C2e烘基横酷基、C3 8环烷基横酷基、C3 ?环締基横酷基、C4 ?环二締基横酷基、Ce14芳基横酷基、C7 13芳烷基横酷基、杂环基横酷 基； Cle烷基横酷氧基、C2e締基横酷氧基、C2e烘基横酷氧基、C38环烷基横酷氧基、C38环 締基横酷氧基、C4S环二締基横酷氧基、Ce14芳基横酷氧基、C7。芳烷基横酷氧基、杂环基横 酷氧基； 氨基、一或二-Cle烷基氨基、一或二-C2e締基氨基、一或二-C2e烘基氨基、一或二-C38环烷基氨基、一或二-〔38环締基氨基、一或二-C48环二締基氨基、一或二-C614芳基氨基、 一或二-C,13芳烷基氨基、一或二-杂环基氨基； 氨基甲酯基、一或二-Cle烷基氨基甲酯基、一或二-C2e締基氨基甲酯基、一或二-C2e烘基氨基甲酯基、一或二-C3?环烷基氨基甲酯基、一或二-C3?环締基氨基甲酯基、一或 二-C4S环二締基氨基甲酯基、一或二-C614芳基氨基甲酯基、一或二-C7 13芳烷基氨基甲酯 基、一或二-杂环基氨基甲酯基； 硫代氨基甲酯基、一或二-Cle烷基硫代氨基甲酯基、一或二-C2e締基硫代氨基甲酯 基、一或二-C2e烘基硫代氨基甲酯基、一或二-C3S环烷基硫代氨基甲酯基、一或二-C3 8环 締基硫代氨基甲酯基、一或二-C4 ?环二締基硫代氨基甲酯基、一或二-Ce14芳基硫代氨基甲 酷基、一或二-C, 13芳烷基硫代氨基甲酯基、一或二-杂环基硫代氨基甲酯基； 面素原子； 氯基； 硝基； 氧代基团； 硫代基团； 等。取代基的数目没有限制，只要其是可取代的数目，其优选为1-5,更优选为1-3。当 取代基的数目不小于2时，各取代基可W相同或不同。
[0057] 上述取代基任选进一步被一个或多个上述取代基取代。取代基的数目没有限制， 只要其是可取代的数目，其优选为1-5,更优选为1-3。当取代基的数目不小于2时，各取代 基可W相同或不同。而且，该取代基任选进一步被Cie烷基、Cze締基、Cze烘基、C3S环烷基、 C3S环締基、C4 8环二締基、C6 14芳基、C7 13芳烷基、杂环基、面素原子、径基、簇基、氨基、氨基 甲酯基、氯基、硝基、氧代基团等取代。取代基的数目没有限制，只要其是可取代的数目，其 优选为1-5,更优选为1-3。当取代基的数目不小于2时，各取代基可W相同或不同。
[0058] 由环A表示的"任选取代的环状基团"的取代基优选选自： (1) 面素原子(优选氣原子、氯原子)， (2) 任选被1-3个取代基取代的。e烷基(优选甲基、乙基、异丙基、仲下基、叔下基)， 所述取代基选自： (a)面素原子(优选氣原子)， 化）Cei4芳基(优选苯基)，和(C)氯基， (3) 任选被1-3个取代基取代的。e烷氧基(优选甲氧基、乙氧基、丙氧基)，所述取代 基选自： (a)面素原子(优选氣原子)，和 化）Cei4芳基(优选苯基)， (4) 任选被1-3个面素原子(优选氣原子）取代的。e烷基硫基(优选甲基硫基)， (5) 任选被1-3个面素原子(优选氣原子）取代的。e烷基横酷基(优选甲基横酷基)， (6) Cgi4芳基(优选苯基)， (7) Cle烷氧基-幾基(优选甲氧基幾基)， (8) 氯基， 巧）硝基， (10)氧代基团 等。
[0059] 所述取代基更优选选自： (1) 面素原子(优选氣原子)， (2) 任选被1-3个面素原子(优选氣原子）取代的。e烷基(优选甲基、仲下基)， (3)任选被1-3个面素原子(优选氣原子）取代的Cl6烷氧基(优选甲氧基） 等。
[0060] 所述取代基再更优选选自： (1) 面素原子(优选氣原子)， (2) 任选被1-3个面素原子(优选氣原子）取代的。e烷基