沃替西汀氢溴酸盐新晶型及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药化学领域，具体涉及1-巧-(2,4-二甲基苯基硫基）苯基]脈嗦 (沃替西汀）氨漠酸盐一水合物新晶型及其制备方法，含有治疗有效量的该化合物的药物 组合物及其制药用途。
【背景技术】
[000引 沃替西汀（Vo;rtioxetine，I3;rintellix)，化学名1-[2-化4-二甲基苯基硫基）苯 基]脈嗦氨漠酸盐（I)。具备如下结构：
[0003]
[0004] 2013年9月30日，美国食品药品管理局师A)批准化intellix(沃替西 汀iVortioxetine)用于治疗重度抑郁症成人患者。化intellix的获批，是基于一项全面 临床开发项目中治疗重度抑郁症的疗效和安全性数据。该项目由7个关键性研究组成，包 括6个为期6-8周的短期研究，W及1个为期24-64周的长期研究，送些研究结果表明， 化intellix对重度抑郁症成人患者整体抑郁症状具有统计学意义的显著改善。此前，全球 领先的制药与医疗保健问题研究和咨询公司一决策资源公司值ecisionResources)发 布报告预测，到2022年，Brintel1ix在美国、日本、欧盟五大主要市场（法国、德国、意大利、 西班牙、英国）中将成为重磅药物。根据迄今取得的数据，鉴于其对认知的积极影响及可耐 受的副作用属性，Brintellix预计将成为单相抑郁症市场中最成功的新药。该药的原研公 司为灵北（Lundbeck)和武田（Takeda)。
[0005] 相关晶型专利为CN10147290她，2027. 6. 15到期，保护了本化合物的目晶型及一 定粒径分布的该晶型样品。本化合物氨漠酸盐目晶型的制备方法，在己酸己醋中室温成盐 揽拌过夜，5(TC干真空燥过夜。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供1-巧-(2,4-二甲基苯基硫基）苯基]脈嗦（沃替西汀） 氨漠酸盐的晶型B。
[0007] 本发明所述晶型XRPD图谱中至少包含2目±0.20。为：3.76,11.28,18. 65， 19. 68,20. 44,22. 56 的衍射峰。
[0008] 优选的，所述的1-巧-(2,4-二甲基苯基硫基）苯基]脈嗦氨漠酸盐晶型B的XRPD 图谱中至少包含 2Θ±0. 20。为；3. 76,11. 28,17. 47,18. 65,19. 68, 20. 44, 22. 56, 28. 40 的 衍射峰。
[0009] 更优选的，所述晶型B的邸PD图谱中包含2Θ±0.20。为：3.76,4. 49,11.28， 13. 01,13. 53, 15. 21, 16. 50, 17. 10, 17. 47, 18. 65, 19. 68,20. 44,22. 56,23. 28,23. 89, 27. 03, 28. 40, 30. 38, 31. 58 的衍射峰。
[0010] 特别优选的，所述晶型B的XRPD图谱如图1所示。
[0011] 本发明的另一目的在于提供1-巧-(2,4-二甲基苯基硫基）苯基]脈嗦氨漠酸盐 的晶型B的制备方法，包括如下步骤：
[0012] 1)将任意形态的1-巧-(2,4-二甲基苯基硫基）苯基]脈嗦在有机溶剂中加热溶 解；
[001引。将1- [2-化4-二甲基苯基硫基）苯基]脈嗦的溶解液冷却，滴加氨漠酸溶液析 晶；
[0014] 3)过滤晶体得到晶型B。
[0015] 优选的，所述有机溶剂选自離类溶剂，包括但不限于己離，甲基叔了基離，异丙離 或四氨巧喃，优选甲基叔了基離。
[0016] 优选的，所述氨漠酸溶液为氨漠酸的醇类溶液。进一步的，氨漠酸溶液是指漠化氨 水溶液溶解于醇类溶剂形成的溶液，醇类包括但不限于甲醇，己醇，异丙醇和正了醇等，其 中优选己醇。所述的氨漠酸酸溶液组分包含了水，有机溶剂和漠化氨，其中水的体积比重应 该介于10%~90%之间，优选50%。
[0017] 优选的，有机溶剂加热溶解温度一般为3(TC至回流温度，优选回流温度；析晶温 度优选室温至6(TC，优选2(TC-3(TC，最优选2(TC。
[0018] 在成盐析晶的过程中，氨漠酸的使用量（即漠化氨的摩尔数）可W大于等于或小 于所投料沃替西汀自由碱的摩尔量，范围在0. 8倍量至2. 0倍量之间，优选1. 0倍量至1. 5 倍量，最优选1.25倍量。
[0019] 优选的，析晶体系中溶解的水的量超过5%。
[0020] 通常情况下，市售的氨漠酸是漠化氨气体的水溶液，水在常见離类溶剂（包括己 離，异丙離，甲基叔了基離等）中溶解度很小，送是本领域中的研究人员所了解的基本常 识。在本发明中，创造性的使用了醇类溶剂稀释氨漠酸水溶液，送样做的目的有两点，一是 醇类的引入增大了水在離类溶剂中的溶解度；二是通过加入己醇改变了析晶体系的极性。
[0021] 本发明的另一目的还在于提供含有1-巧-(2,4-二甲基苯基硫基）苯基]脈嗦氨 漠酸盐晶型B的药物组合物。
[0022] 本发明的组合物包括适于口服和注射等给药途径，优选口服给药途径。剂型包括 片剂，胶囊，分散剂和混悬剂，优选胶囊。
[0023] 本发明的另一目的还在于提供所述晶型B及含有晶型B的药物组合物在治疗严重 抑郁症药物中的应用，进一步的，本发明还在于提供所述晶型B及含有晶型B的药物组合物 在在制备治疗认知损伤，抑郁症和焦虑症中的应用。。
[0024] 本发明提供的晶型B，理论含水应该为4. 5%。参考实施例获得的样品干燥后通过 卡尔-费休试剂检测到的水分为4. 54%。TGA显示其在78°C左右失重4. 49%，DSC显示在 78Γ左右有吸热峰。送些数据充分说明，本专利保护晶型B是含有一当量水分子的新晶型。 [00巧]本发明晶型的制备工艺简单，晶型物理化学性质稳定，适用于各种形式制剂。
【附图说明】
[002引图1是1-[2-化4-二甲基苯基硫基）苯基]脈嗦氨漠酸盐晶型B的XRPD图谱。[0027] 图2是1-巧-(2,4-二甲基苯基硫基）苯基]脈嗦氨漠酸盐晶型B的DSC图谱。
[002引图3是1-[2-化4-二甲基苯基硫基）苯基]脈嗦氨漠酸盐晶型B的TGA图谱。
【具体实施方式】
[0029] 为体现本发明的技术方案及其所取得的效果，下面将结合具体实施例对本发明做 进一步说明，但本发明的保护范围并未局限于具体实施例。
[0030] 实施例一：
[0031] 将1-巧-(2,4-二甲基苯基硫基）苯基]脈嗦5.Og与甲基叔了基離75. 0ml置于 反应瓶中，