A晶型(6s)-5-甲基四氢叶酸锌盐及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，涉及一种^S)-5-甲基四氢叶酸，具体来说是一种A晶 型（6S)-5-甲基四氢叶酸锌盐及其制备方法。
【背景技术】
[0002] (6S)-5-甲基四氢叶酸可用于口服避孕药，防止孕妇叶酸缺乏而导致的胎儿先 天性神经管缺陷，心室阀缺陷、泌尿生殖缺陷，兔唇，腭裂等，但又不会掩蔽体内维生素B12 的缺乏；能够穿过血脑屏障的叶酸类药物，可用于治疗阿兹海默征；是生物体内还原性叶 酸的主要存在形式，在人体中不需要经过烦琐的酶促步骤，较快的被利用，是叶酸的有效 替代品。（6S)-5-甲基四氢叶酸的化学名称为（6S)-N-[4-[[(2-氨基-1，4,5,6,7,8-六 氢-4-氧-5-甲基-6-喋啶基）甲基]氨基]苯甲酰]-L-谷氨酸，简称（6S)-5-MTHF。结 构式如式I所示：
[0003]
[0004]由于（6S)-5_甲基四氢叶酸及其无定形盐易氧化，不易保存，所以市面上常常是 以其晶型盐的形式存在。
[0005]W02008144953中取EP0600460中得到的92~96%的（6S)-四氢叶酸为原料，首 先甲基化后，而后通过种晶法纯化，得到高纯度的（6S)-四氢叶酸，而后加入氯化钙，最终 得到高纯度的无定形（6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐。
[0006]W02013025203中描述了一类N-烷基-D-葡糖胺拆分剂，有效的手性拆分 (6R，S)-5-甲基四氢叶酸得到了纯度较高的（6S)-5-甲基四氢叶酸，然后与氯化钙反应得 到（6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐，但该专利并没有公布钙盐的晶型。
[0007]EP1044975A1中描述了（6S)-5-甲基四氢叶酸钙的稳定晶型的制备方法，通过改 变加热温度、真空干燥温度及真空干燥时间而得到四种不同稳定晶型。
[0008] 现有专利提到了关于（6S)-5-甲基四氢叶酸钙及其特定晶型的盐类的制备，并没 有具体的提到（6S)-5-甲基四氢叶酸锌盐的制备。
[0009] 锌是微量元素的一种，参与酶的合成与激活，维持机体正常代谢，促进生长发育、 组织再生，增强免疫功能，促进智力发育，改善味觉并促进食欲。目前，青少年缺锌已成为世 界特别是发展中国家的一个严重的公共卫生问题。
[0010] 《叶酸过量可致孕期妇女体内缺锌》（中华妇幼临床医学杂志2011年03期）中提 出补充叶酸过量，干扰锌代谢，引起机体锌缺乏。若孕期妇女体内锌含量低，则可加重妊娠 反应及增加分娩合并症，就胎儿而言，锌缺乏可能导致其生长发育障碍、后天性发育不良及 智力损伤等问题。曹建平、李秋华在《口服叶酸及锌剂预防自然流产37例观察分析》中也 建议孕妇加强营养同时注意维生素和微量元素的摄人特别是叶酸和锌剂摄人以预防自然 流产。
[0011]目前为止，没有专利具体的公布（6S)-5-甲基四氢叶酸锌盐及其晶型的制备方 法。
【发明内容】
[0012] 针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种A晶型（6S)-5_甲基四氢叶 酸锌及其制备方法，所述的这种一种A晶型（6S)-5-甲基四氢叶酸锌盐及其制备方法解决 了现有技术中的^S)-5-甲基四氢叶酸及其无定形盐易氧化、不易保存，同时不能兼顾补 锌的技术问题。
[0013] 本发明提供了一种A晶型（6S)-5_甲基四氢叶酸锌盐，该晶型的X-射线衍射图 谱的 2Θ角至少在 8· 5±0· 2、10· 3±0· 2、12· 2±0· 2、13· 2±0· 2、14· 6±0· 2、18· 0±0· 2、 19. 8±0· 2、20· 7±0· 2、21· 7±0· 2、24· 7±0· 2 有衍射峰。
[0014] 进一步的，该晶型有表1所示的X-射线衍射图谱数据。
[0015] 本发明还提供了上述的一种A晶型（6S)-5-甲基四氢叶酸锌盐的制备方法，将 (6S)-5-甲基四氢叶酸锌无定形盐悬浮于水、缓冲溶液、水与有机溶剂的混合液、或缓冲溶 液与有机溶剂的混合液，在惰性气体保护下加热处理，加热温度为50~120°C，加热时间为 0. 5~24h，然后过滤、洗涤、滤饼真空干燥，获得具有A晶型（6S)-5-甲基四氢叶酸锌。
[0016] 进一步的，加热温度最优为80~100°C，加热时间优选为5~15h。
[0017] 进一步的，所述（6S)-5-甲基四氢叶酸锌可以用（6R)-5-甲基四氢叶酸锌或者 (6R，S)-5-甲基四氢叶酸锌替代。
[0018]进一步的，所述有机溶剂为能与水混溶的有机溶剂，包括但不限于甲醇、乙醇、或 者丙酮；所述缓冲溶液为显碱性、中性、酸性缓冲液，包括但不限于乙酸-乙酸钠缓冲液、磷 酸氢二钠-柠檬酸缓冲液、磷酸氢二钠/钾-磷酸二氢钠/钾缓冲液、柠檬酸-氢氧化钠-盐 酸缓冲液、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液、磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液、巴比妥钠-盐酸缓冲 液、三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液中的一种或两种以上的混合物。优选乙酸-乙酸钠缓 冲液、磷酸盐缓冲液。
[0019]进一步的，所述的惰性气体包含但不限于氮气、氩气、氦气、或者氢气。
[0020]本发明还提供了一种药物组合物，包含上述的一种A晶型（6S)-5-甲基四氢叶酸 锌盐，以及药学上可接受的辅料或者载体。所述载体包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂 等，这些辅料均为常规辅料。
[0021] 本发明还提供了一种制剂，包含有有效剂量的上述的一种A晶型（6S)-5_甲基四 氢叶酸锌盐。
[0022] 本发明还提供了述的A晶型（6S)-5-甲基四氢叶酸锌盐在制备用于治疗叶酸缺乏 症、由于缺乏叶酸引起的巨红细胞性贫血、神经紊乱、神经精神障碍、神经系统、牛皮癣、风 湿性关节炎的自身免疫疾病、降低在化学疗法中二脱氢氨四氢叶酸的毒性、阿兹海默征、小 儿腹泻、缓解孕妇因长期服用叶酸补剂而导致的机体锌元素吸收不足、或者预防孕妇自然 流产的药物中的用途。
[0023] 本发明还提供了述的A晶型（6S)-5_甲基四氢叶酸锌盐作为食品添加剂中的用 途。
[0024] 本方法对溶剂量没有具体要求，以一般的反应或结晶介质用量为宜。
[0025] (6S)-5-甲基四氢叶酸锌盐晶型的X-射线衍射图呈现出强的衍射峰及低背景谱， 表明了高结晶度。
[0026]A晶型（6S)-5-甲基四氢叶酸锌盐进入消化道被吸收后，不仅仅具有（6S)-5-甲基 四氢叶酸的功效，是叶酸的有效替代品，同时游离出的锌离子，又可以作为补锌剂，用于必 须长期服用叶酸类药物而造成的机体锌缺乏，即孕妇服用（6S)-5-甲基四氢叶酸锌盐，可 以替代服用叶酸，达到保胎的效果，同时也预防了服用叶酸类药物导致的锌缺乏，相对于叶 酸或^S)-5-甲基四氢叶酸钙盐，这是^S)-5-甲基四氢叶酸锌盐的一大优点。
[0027] 本发明和已