异羟肟酸类化合物及其制备方法和用图
【技术领域】：
[0001] 本发明属于医药技术领域，设及异径目亏酸类化合物及其制备方法和用途，具体设 及含横酷胺苯基丙締异径朽酸类化合物和含横酷胺肉桂异径朽酸类化合物及其制备方法 和应用。 技术背景：
[0002] 癌症严重危害人类身体健康，世界卫生组织指出，癌症是导致人类死亡的一个主 要原因，2008年夺去了 760万人的生命，而且运一数字还将快速上升，到2030年将超过 1310万。我国近20年来癌症呈现年轻化及发病率和死亡率线"走高的趋势，据全国肿瘤 登记中屯、披露，全国每年新发肿瘤病例估计约为312万例，每年因癌症死亡人数达270万。
[0003] 1971年化iend等发现二甲亚讽可诱导小鼠红白血病细胞系分化引起了人们对组 蛋白去乙酷化酶化DAC)的兴趣。HDAC在基因转录中起重要的作用，通过对组蛋白末端的 赖氨酸进行去乙酷化，使组蛋白N末端的正电荷密度增加，从而与带负电荷的DNA之间的相 互作用增强，使染色体的结构更加紧密，不利于特定基因的表达，包括一些肿瘤抑制基因。 在哺乳动物细胞中共发现了 18种HDAC，根据结构和功能的不同可W分为W下四类（Table 1-1)，其中I、II和IV类HDAC是化2+依赖型，III类HDAC是尼克酷胺腺嚷岭双核巧酸依赖型。
[0004] T油Ie1-1BiologicalfunctionsofClassIandClassIIHDACs
[0007] 研究发现，肿瘤细胞中HDAC活性明显增强，组蛋白大部分呈低乙酷化状态，基因 表达异常。HDAC抑制剂（HDACI)能使肿瘤细胞中组蛋白乙酷化水平提高，诱导特定基因激 活表达，作用于细胞中多条信号转导通路，产生较强的抗肿瘤活性。其抗肿瘤作用机制可能 有： 阳OO引阻滞细胞周期出DACI通过诱导肿瘤细胞中CDK抑制剂（pl5、p21等）的表达，抑 审Ijcyclins和CDK的表达，诱导肿瘤细胞发生Gl或G2/M期停滞，从而抑制肿瘤细胞增殖。 阳009] 诱导细胞调亡：HDACI可W上调肿瘤细胞中死亡受体值时及其配体的表达，DR与 相应的配体结合后，诱导激活caspase-8和caspase-3介导的细胞调亡通路，导致细胞调 亡。另外HDACI作用于肿瘤细胞时能活化Bax和Bak等促调亡蛋白，抑制Bcl-2和Bd-xL 等抗调亡蛋白的表达，诱导肿瘤细胞调亡。
[0010] 抑制血管新生出DACI抑制肿瘤细胞中HIF-Ia及VEGF的表达，诱导HIF-Ia和 VEGF受体的降解，上调pVHL的表达，抑制肿瘤血管生成，使肿瘤细胞因缺血、缺氧而部分死 亡，从而延缓肿瘤生长和抑制肿瘤转移。 W11] 诱导自我吞隧=HDACI作用于肿瘤细胞时，通过抑制mTOR和Bcl-2家族蛋白的表 达，上调Beclinl和Atg蛋白水平等途径，促进肿瘤细胞的自我吞隧。
[0012] 异径朽酸类化合物是现今研究较为广泛的一类HDAC抑制剂，其抑酶活性较强，结 构也比较简单。如2006年上市的第一个HDAC抑制剂Vorinostat,已取得较好的抗肿瘤效 果且未发现严重的毒副反应。2009年上市的TSA是HDAC的可逆抑制剂，活性强于SAHA，可 抑制多种肿瘤细胞的生长。该类化合物还有ScriptaitBelinostat等。
【发明内容】
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[0013] 本发明提供了一些高效、低毒的HDAC抑制活性的含有横酷胺苯基丙締异径朽酸 类化合物。在Belinostat基础上，我们将横酷胺片段移至对位，发现同时在横酷胺氨基的 芳环间位引入面素或=氣甲基，其HDAC抑制活性非常强，且化合物制备容易，生产成本大 大低于间位的Belinostat,适合工业化生产，进一步把横酷胺氮原子上的氨用短链的烷基 如甲基、乙基等取代，能进一步增强对耐药肿瘤细胞株的活性，原因是烷基化之后能减少肿 瘤细胞对药物的外排，即烷基化之后药物与药物外排转运载体蛋白P-糖蛋白（P-甜）形成 氨键的能力减弱。
[0014]另外，本发明的化合物能显著延长线虫寿命。
[0015] 本发明的化合物结构式如（1):
[0016]
[0017] 其中R为H，Ci-Ce烷基；R1和R2为H、面素或面素取代的CI-Ce烷基。
[0018] 本发明优选具有如下结构的化合物：
[0019] 其中，R为H，Ci-C4烷基，优选H，甲基，乙基；
[0020] 进一步地，本发明优选如下结构的化合物： 阳02U其中，Ri和R2为H、面素或面素取代的C1-C4烷基，优选为H、F、Cl、化或CF3,更优 选为H、F、C1、CF3。
[0022] 本发明更优选如下具体化合物：
[0026] 本发明化合物的合成反应流程如下，其中起始原料肉桂酸醋，可W为甲醋、乙醋、 丙醋等常见簇酸醋，优选甲醋、乙醋，下图W甲醋为例：
[0028] (1)制备4-氯横酷基肉桂酸甲醋（II)
[0029] 肉桂酸甲醋缓缓滴加到氯横酸中，-20到50度反应1-12小时，反应完全后，揽拌下 将反应液缓缓倾入到冰水中，抽滤，得到4-氯横酷基肉桂酸甲醋，其中，反应溫度优选-10 到10度，反应时间优选2-4小时；
[0030] 似制备4-((N-取代苯基）氨基横酷基）肉桂酸甲醋（III)
[0031] 4-氯横酷基肉桂酸甲醋与各种取代的苯胺在合适的溶剂中，在缚酸剂的作用下， 缩合得到4-((N-取代苯基）氨基横酷基）肉桂酸甲醋（III)，其中合适的溶剂是指本专业 里常用于横酷胺制备的溶剂，如丙酬、乙酸乙醋、甲基叔下基酸、DMF、THF、二氯甲烧、氯仿等 等，缚酸剂是常用的无机碱或有机碱，其中无机碱为碳酸钟（碳酸钢）、碳酸氨钟（钢）、氨 氧化钟（钢）、碳酸飽等，有机碱为=乙胺、化晚、DMAP、二异丙基乙胺等；
[0032] (3)制备4- ((N-取代苯基）氨基横酷基）肉桂异径朽酸（IV)
[0033] 4-(N-取代苯胺横酷基）肉桂酸甲醋与盐酸径胺在碱的作用下在合适溶剂里反应 制得4-((N-取代苯基）氨基横酷基）肉桂异径朽酸，其中碱可W为无机碱或有机碱，其中 无机碱为碳酸钟（碳酸钢）、碳酸氨钟（钢）、氨氧化钟（钢）、碳酸飽等，有机碱为=乙胺、 化晚、DMAP、二异丙基乙胺，溶剂为常用的溶剂，如甲醇、乙醇等醇类溶剂、DMF、丙酬、THF等， 优选甲醇和乙醇，反应溫度为0-80度，优选为25-50度；
[0034] (4)制备4-((N，N'-双取代）氨基横酷基）肉桂酸甲醋（V); W35] 4-(N-取代苯胺横酷基）肉桂酸甲醋与烷基化试剂在碱催化下缩合得到 4-((N，N'-双取代）氨基横酷基）肉桂酸甲醋。其中烷基化试剂是指舰甲烧、舰乙烧、漠乙 烧、漠丙烷、硫酸二甲醋、硫酸二乙醋；其中碱可W为无机碱或有机碱，其中无机碱为碳酸钟 (碳酸钢）、碳酸氨钟（钢）、氨氧化钟（钢）、碳酸飽等，有机碱为S乙胺、化晚、DMAP、二异 丙基乙胺。 柳36] 巧）制备4-((N，N' -双取代）氨基横酷基）肉桂异径朽酸（VI)
[0037] 4-((N，N'-双取代）氨基横酷基）肉桂酸甲醋与盐酸径胺在碱的作用下在合适溶 剂里反应制得4-((N-取代苯基）氨基横酷基）肉桂异径朽酸，其中碱可W为无机碱或有 机碱，其中无机碱为碳酸钟（碳酸钢）、碳酸氨钟（钢）、氨氧化钟（钢）、碳酸飽等，有机碱 为立乙胺、化晚、DMAP、二异丙基乙胺，溶剂为常用的溶剂，如甲醇、乙醇等醇类溶剂、DMF、丙 酬、THF等，优选甲醇和乙醇，反应溫度为0-80度，优选为25-50度。
【附图说明】
[0038] 图1为5个化合物和对照药丙戊酸钢（VPA)作用下的线虫寿命曲线。
【具体实施方式】：
[0039] 实施例1巧)-3- (4-(氯横酷基）苯基）丙締酸甲醋的合成
[0040] 于100血S颈瓶中加入C1S03H37血(0. 54mol)，冰浴降溫至(TC，分批加入肉桂酸 甲醋IOg(67mmol)，控制反应溫度维持在0°CW下，加毕，移至溫度平衡至40°C的油浴反应， 4h后检测反应，基本反应完全，将反应液倾入300g碎冰中冰解，大量白色固体析出，抽滤， 烘干，得巧)-3-(4-(氯横酷基）苯基）丙締酸甲醋12. 2g，收率73.5%。
[0041] 实施例2巧)-3-(4-N-(3-S氣甲基）苯基）横酷胺基）苯基）丙締酸甲醋的制备 阳0创于100血S颈瓶中加入3-S氣甲基苯胺2. 2g(IOmmol)，干燥的乙酸乙醋20血，干 燥的化晚5.OmL(61. 5mmol)，于室溫揽拌5min后，冰浴降溫至0°C，开始滴加巧)-3- (4-(氯 横酷基）苯基）丙締酸甲醋2. 0g(7. 69mmol)的干燥乙酸乙醋溶液2〇111以控制溫度维持在 〇°C反应，IOmin滴毕，反应4h后检测反应，基本反应完全，将反应液倾入到IOOmL冰水中，乙 酸乙醋50血X4萃取，10%肥1溶液50血X3洗涂，水洗至中性，饱和氯化钢水溶液100血 洗涂，无水硫酸儀干燥，抽滤，蒸干，得白色固体巧)-3-(4-N-(3-S氣甲基）苯基）横酷胺 基）苯基）丙締酸甲醋2. 83g，收率94.6%。
[0043] 用类似的方法得