一种盐酸沙格雷酯光降解杂质iii的制备方法
【专利说明】-种盐酸沙格雷醋光降解杂质IM的制备方法
[0001] 本申请为申请号201410491531. 5、申请日2014年9月23日、发明名称"盐酸沙格 雷醋光降解杂质的制备方法"的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明属于药物合成领域，具体设及一种盐酸沙格雷醋光降解杂质III的制备方 法。
【背景技术】
[0003] 盐酸沙格雷醋片1993年日本首次上市，商品名为Anplag,是一种5-HT2受体阻滞 剂，能够抑制血小板凝聚、抑制血管收缩，具有抗血栓作用W及改善微循环。其适应症为改 善慢性动脉闭塞症引起的溃瘍、疼痛W及冷感等缺血性诸症状。用于制备盐酸沙格雷醋片 的盐酸沙格雷醋原料药需要达到合格的纯度，单杂含量也要达到相应要求。在日本2012年 3月修订的医药品说明书中，标准品分类番号：873399中详细说明了盐酸沙格雷醋的四个 光降解杂质，其结构式如下：
[0004]
阳〇化]目前，对于盐酸沙格雷醋光降解杂质的制备方法还没有文献及专利报道，为了更 好的对盐酸沙格雷醋原料药进行质量研究，确保产品质量，本发明人对盐酸沙格雷醋的光 降解杂质进行了化学合成研究，得到一种高纯度光降解杂质的制备方法，为提高盐酸沙格 雷醋原料药的质量提供保证。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种收率高、环境友好、易于操作的盐酸沙格雷醋杂质III 的制备方法，为提高盐酸沙格雷醋原料药的质量提供保证。
[0007] 为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
[0008] 本发明所述的盐酸沙格雷醋光降解杂质的制备方法，包括杂质II、杂质III、杂质 IV的制备，杂质II、杂质III、杂质IV按照W下制备：
[0009](一）盐酸沙格雷醋降解杂质II的制备，是W水杨醒为原料依次经过W下步骤制 得：
[0010] (1)取代反应： W11] 将水杨醒、环氧氯丙烷、碱溶于溶剂中，加热到回流，回流反应5~20小时，经后处 理得到产物2-(2-氧甲基环氧乙烧）苯甲醒；结构式见下式II-2 ;
[0012] 所述水杨醒和环氧氯丙烷的摩尔比为1:1~10 ;
[0013] 所述溶剂为四氨巧喃、丙酬、四氯化碳或乙腊；优选四氨巧喃；
[0014] 所述碱为碳酸钟、氨氧化钟、氨氧化钢或氨化钟；优选碳酸钟；
[0015] 所述水杨醒和碱的摩尔比为1:0. 5~5 ;
[0016]
[0017] 似加成反应： 阳01引将化合物2-(2-氧甲基环氧乙烧）苯甲醒溶于溶剂中，冷却至-15~20°C，加入 40%的二甲胺水溶液，加毕，室溫反应2~10小时，后处理得到2-巧-(二甲胺基）-1-径乙 氧基]苯甲醒；结构式见下式II-3 ;
[0019] 所述2-(2-氧甲基环氧乙烧）苯甲醒和二甲胺的摩尔比为1:1~10;
[0020] 所述溶剂为四氨巧喃或乙腊；优选四氨巧喃；
[0021]
阳02引 做成醋反应：
[0023] 将化合物2-巧-(二甲胺基）-1-径乙氧基]苯甲醒溶于溶剂中，氮气保护，加入下 二酸酢，升溫至回流，回流反应5~20小时，后处理得到杂质II;
[0024] 所述2-巧-(二甲胺基）-1-径乙氧基]苯甲醒和下二酸酢的摩尔比1:1~5;
[0025] 所述溶剂为四氨巧喃、乙腊或四氯化碳；优选四氨巧喃；
[0026]
[0027](二）盐酸沙格雷醋降解杂质III的制备，包括如下步骤： 阳02引 （1)取代反应：
[0029] 将2-巧-(3-甲氧基苯）乙締]苯酪、环氧氯丙烷、碱溶于溶剂中，加热到回流，回 流反应5~20小时，经后处理得到产物[[2-巧-(3-甲氧基苯基）乙締基]苯氧基]甲基] 环氧乙烧；结构式见下式III-2 ; W30] 所述2-巧-(3-甲氧基苯）乙締]苯酪和环氧氯丙烷的摩尔比为1:1~10 ;
[0031] 所述溶剂为四氨巧喃、丙酬、四氯化碳或乙腊；优选四氨巧喃；
[0032] 所述碱为碳酸钟、氨氧化钟、氨氧化钢或氨化钟；优选碳酸钟；
[0033] 所述2-巧-(3-甲氧基苯）乙締]苯酪和碱的摩尔比为1:0.5~5;
[0034]
阳03引 似加成反应：
[0036] 将化合物[[2-巧-(3-甲氧基苯基）乙締基]苯氧基]甲基]环氧乙烧溶于溶剂 中，冷却至-15~20°C，加入40%的二甲胺水溶液，加毕，室溫反应2~10小时，后处理得到 1-二甲胺基-3-[2-巧-(3-甲氧基苯基）乙締基]苯氧基]-2-丙醇；结构式见下式III-3 ;
[0037] 所述[[2-巧-(3-甲氧基苯基）乙締基]苯氧基]甲基]环氧乙烧和二甲胺的摩 尔比为1:1~10 ; 阳03引所述溶剂为四氨巧喃或乙腊；优选四氨巧喃；
[0039]
W40] 0)成醋反应：
[0041] 将化合物1-二甲胺基-3-[2-巧-(3-甲氧基苯基）乙締基]苯氧基]-2-丙醇溶 于溶剂中，氮气保护，加入下二酸酢，升溫至回流，回流反应5~20小时，后处理得到中间体 (+/-)-2-(二甲胺基巧-(3-甲氧基苯基）乙締基]苯氧基]甲基]乙基下二酸单 醋；结构式见下式II1-4 ;
[0042] 所述1-二甲胺基-3-[2-巧-(3-甲氧基苯基）乙締基]苯氧基]-2-丙醇和下二 酸酢的摩尔比1:1~5 ;
[0043] 所述溶剂为四氨巧喃，乙腊或四氯化碳；优选四氨巧喃；
[0044]
柳45] (4)氧化反应：
[0046] 将化合物（+/-)-2-(二甲胺基）-1-[[2-巧-(3-甲氧基苯基）乙締基]苯氧 基]甲基]乙基下二酸单醋溶于溶剂中，加入氧化剂，室溫揽拌1~10小时，后处理得到 (+/-)-2-(二甲胺基巧-(3-甲氧基苯基）环氧乙基]苯氧基]甲基]乙基下二酸 单醋粗品，柱层析分离得到纯品产物；结构式见下式III-5 ;
[0047] 所述（+/-)-2-(二甲胺基巧-(3-甲氧基苯基）乙締基]苯氧基]甲基] 乙基下二酸单醋和氧化剂的摩尔比1:1~5 ; W48] 所述溶剂为二氯甲烧、氯仿、四氨巧喃、乙腊或四氯化碳；优选二氯甲烧；
[0049] 所述柱层析洗脱剂为二氯甲烧与甲醇的混合溶剂，体积比为二氯甲烧：甲醇的= 1 ~50:1 ;
阳05U 妨还原反应：
[0052] 将化合物（+/-)-2-(二甲胺基巧-(3-甲氧基苯基）环氧乙基]苯氧基] 甲基]乙基下二酸单醋溶于溶剂中，加入还原剂，室溫揽拌5~20小时，后处理得到杂质 III;结构式见下式III;
[0053] 所述还原剂的用量为（+/-)-2-(二甲胺基巧-(3-甲氧基苯基）环氧乙 基]苯氧基]甲基]乙基下二酸单醋质量的1%~20% ;
[0054] 所述溶剂为甲醇、乙酸乙醋、四氨巧喃、二氯甲烧、氯仿或四氯化碳；优选甲醇或四 氨巧喃； 阳化引
[0056](立）盐酸沙格雷醋降解杂质IV的制备，包括如下步骤：
[0057] (1)加成反应：
[0058] 将化合物[[2-巧-(3-甲氧基苯基）乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烧溶于溶剂中， 冷却至-15~20°C，加入40%的甲胺水溶液，加毕，室溫反应2~10小时，后处理得到1-甲 胺基-3-[2-巧-(3-甲氧基苯基）乙基]苯氧基]-2-丙醇；结构式见下式IV-2 ;
[0059] 所述[[2-巧-(3-甲氧基苯基）乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烧和甲胺的摩尔比 为1:1~10 ; W60] 所述溶剂为四氨巧喃或乙腊；优选四氨巧喃；
[0061]
[00创 似胺基保护：
[0063] 将化合物1-甲胺基-3-[2-巧-(3-甲氧基苯基）乙基]苯氧基]-2-丙醇溶于溶 剂中，加入Boc酸酢，缚酸剂，常溫反应2~10小时，后处理得到1-(叔下氧幾基甲基胺 基）-3-巧-[2-(3-甲氧基苯基）乙基]苯氧基]-2-丙醇；结构式见下式IV-3 ;
[0064] 所述1-甲胺基-3-[2-巧-(3-甲氧基苯基）乙基]苯氧基]-2-丙醇和Boc酸酢 的摩尔比为1:1~2 ; W65] 所述溶剂为二氯甲烧、氯仿、乙腊或四氯化碳；
[0066] 所述缚酸剂和Boc酸酢的摩尔比为1~5:1 ;
[0067]
W側 做成醋反应：
[0069] 将化合物1-(叔下氧幾基甲基胺基）-3-巧-[2-(3-甲氧基苯基）乙基]苯氧 基]-2-丙醇溶于溶剂中，氮气保护，加入下二酸酢，升溫至回流，回流反应5~20小时，后 处理得到中间体（+/-)-2-(叔下氧幾基甲基胺基）-1-[[2-巧-(3-甲氧基苯基）乙基]苯 氧基]甲基]乙基下二酸单醋；结构式见下式IV-4 ;
[0070] 所述1-(叔下氧幾基甲基胺基）-3-巧-[2- (3-甲氧基苯基）乙基]苯氧基]-2-丙 醇和下二酸酢的摩尔比1:1~5 ;
[0071] 所述溶剂为四氨巧喃，乙腊或四氯化碳；优选四氨巧喃；
[0072]
阳〇7引 （4)去保护：
[0074] 将化合物（+/-)-2-(叔下氧幾基甲基胺基）-1-[[2-巧-(3-甲氧基苯基）乙基] 苯氧基]甲基]乙基下二酸单醋溶于溶剂中，加入酸，常溫反应1~10小时，后处理得到杂 质IV