一种多取代芴衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及有机合成领域，特别是设及一种多取代巧衍生物的制备方法及其用 途。
【背景技术】
[0002] 多取代巧衍生物是一种重要的药物化学中间体，尤其可用于制备法国著名医药公 司吉利德公司最新研制成功的治疗丙型肝炎新药来地帕韦化edipasvir)。
[0003] 丙型肝炎，是一种由丙型肝炎病毒（HCV)感染引起的病毒性肝炎，主要经输血、针 刺、吸毒等传播，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞 癌，严重危及人类的健康和生命。
[0004] 据世界卫生组织公布的数据，全球约有1. 8亿人感染了丙型肝炎病毒，每年新发 丙肝约3. 5万例。另自第=届"清华-杨森公共健康日"获悉，我国丙肝病毒携带者约4500 万，占全球总数的四分之一。
[0005] 据了解，中国的丙肝患者多出生于上世纪60年代，正处于五六十岁的年龄段。究 其原因，一方面是当时的卫生条件比较差，婴幼儿在简陋的乡村诊所接受输血、针刺等医疗 行为时，感染率高；另一方面是由于丙肝病毒缺乏疫苗，一旦卫生条件不够造成传播，便在 短时间内成集中爆发趋势。因此，治疗丙肝的高端药物在国内医药市场需求很大。
[0006] 目前国内对丙肝抗病毒治疗的标准方案是聚乙二醇化干扰素联合利己韦林，治愈 率约为50%~70%。但干扰素属于间接作用，容易引起流感样症状、血细胞减少、精神异 常、自身免疫性疾病、肾脏损害等副作用，部分患者抗药性大，治疗丙肝的效果始终不尽如 人意。
[0007] 前文所说的来地帕韦化edipasvir)是一种非结构性蛋白5A(NS5A)抑制剂，它与 索菲布韦（Sofosbuvir)进行联用，在治疗丙型肝炎领域的临床效果非常显著。
[0008] 2014年10月，FDA批准了吉利德公司目前最新的丙肝治疗药物一一二联复方制 剂化rvoni(R)Qedipasvir90mg/sofosbuvir400mg)，该复方制剂采用全口服一天一片的 简单服用方式，治疗周期约为8周，在临床实验中对1型丙肝患者的有效治愈率达95%W 上。因此，复方制剂Harvoni还获得了美国优先评审及突破性疗法认定，将非结构性蛋白 5A(NS5A)抑制剂来地帕韦化edipasvir)与核巧酸类物聚合酶索菲布韦（Sofosbuvir)合二 为一。运一突破性的发明，带动了Harvoni复方制剂的大量市场需求，同时也带动了来地帕 韦化edipasvir)的市场需求，市场前景非常看好。
[0009]目前，国际上对于来地帕韦化edipasvir)的制备方法报道并不多见，对于其关键 中间体--多取代巧衍生物的制备方法更是少之又少。
[0010] 在US2013324496和US2013324740中报道的合成多取代巧衍生物的方法，主要合 成路线均是W漠取代巧为原料，经舰化、氣化、格氏反应后得到多取代巧衍生物。
[0011] 上述制备工艺的主要缺陷是：
[0012] 1、氣化反应中所用到试剂NFSI较贵，生产成本较高。
[0013] 2、氣化反应中使用LiHMDS来进行氣化，氣化反应不易完全，易产生脱氣的杂质， 且LiHMDS易燃易爆，不适合工业化生产。
[0014] 3、氣化反应溫度需要在零下78摄氏度下超低溫反应，对反应设备要求非常高，安 全性差，不适宜大规模生产。
[0015] 因此，本领域迫切需要一种新的多取代巧衍生物的制备方法。
【发明内容】
[0016] 鉴于W上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种新的多取代巧衍生物 的制备方法及其用途，用于解决现有技术中的问题。
[0017] 为实现上述目的及其他相关目的，本发明第一方面提供一种多取代巧衍生物的制 备方法，所述多取代巧衍生物的结构如式I所示，
[0018]
[0019] 所述多取代巧衍生物的制备方法具体包括如下步骤：
[0020] (1)氯化反应：将式II化合物与氯化试剂进行反应，生成式HI化合物，反应方程 式如下：
[0021]
[0022] (2)氣化反应：将式HI化合物与氣化试剂进行反应，生成式IV化合物，反应方程 式如下：
[0023]
[0024] (3)舰化反应：将式IV化合物与舰化试剂进行反应，生成式V化合物，反应方程式 如下：
[00巧]
[0026] (4)格氏反应：将式V化合物进行格氏交换，再与酷胺反应获得式I化合物，反应 方程式如下：
[0027]
[0028] 其中，Ri独立地选自H、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基等；Rz和Rs独立地 选自F化和Re独立地选自Cl;Re独立地选自乙酷基、丙酷基、氯乙酷基。
[0029] 优选的，所述烷基选自直链或支链的C1-C3烷基。
[0030] 更优选的，所述烷基选自甲基、乙基、丙基或异丙基。
[0031] 优选的，所述烷氧基选自直链或支链的C1-C3烷氧基。
[0032] 更优选的，所述烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
[0033] 优选的，所述芳基选自苯基。
[0034] 优选的，所述芳氧基选自苯氧基。
[0035] 优选的，所述步骤（1)中，氯化反应在气体保护的条件下进行，所述气体保护使用 氮气、惰性气体中的一种或多种的组合。
[0036] 优选的，所述步骤（1)中，反应溶剂与化合物II的质量比为：0~20:1。
[0037] 优选的，所述步骤（1)中，反应溶剂为有机溶剂，更优选为含面素或者不含面素的 烧控或者芳控，进一步优选为二氯甲烧，=氯甲烧，1,2-二氯乙烧，甲苯，=氣甲苯，对氯= 氣甲苯中的一种或多种组合。
[0038] 优选的，所述步骤（1)中，氯化试剂选自=氯氧麟、二氯亚讽、五氯化憐中的一种 或多种的组合。
[0039] 更优选的，所述步骤（1)中，氯化试剂为=氯氧麟和五氯化憐的组合，两者的质量 比为=氯氧麟：五氯化憐=0. 5-20 :1。
[0040] 优选的，所述步骤（1)中，氯化试剂与式II化合物的摩尔比为1~4:1。
[0041] 优选的，所述步骤（1)中，反应溫度为20~150°C，优选为50~120°C。
[0042] 优选的，所述步骤（1)中，反应完成后后处理的具体方法为：回收氯化试剂，并在 反应体系中加入适量有机溶剂，加水泽灭后静置分层，收集有机相并脱溶后即得式III化 合物。
[0043] 优选的，所述步骤（2)中，氣化反应在气体保护的条件下进行，所述气体保护使用 氮气、惰性气体中的一种或多种的组合。
[0044] 优选的，所述步骤（2)中，反应溶剂为有机溶剂，更优选为四氨巧喃类或者含面素 的芳香控，进一步优选为四氨巧喃，甲基四氨巧喃，=氣甲苯，对氯=氣甲苯中的一种或多 种组合。
[0045] 优选的，所述步骤似中，反应溶剂与化合物III的质量比为：2~20:1。
[0046] 优选的，所述步骤似中，氣化试剂选自HF、3HF.Et3N、7HF.Py中的一种或多种组 合。
[0047] 优选的，所述步骤（2)中，通过在反应体系中通入氣化试剂气体的方式加入氣化 试剂。
[004引优选的，所述步骤似中，氣化试剂与式III化合物的摩尔比为2~10:1。
[0049] 优选的，所述步骤似中，反应溫度为0~100°C，优选为10~30°C。
[0050] 优选的，所述步骤（2)中，氣化反应在无催化剂存在的条件下进行。
[0051] 优选的，所述步骤（2)中，氣化反应在催化剂存在的条件下进行，所述催化剂选 自訊化，MoCis,化化中的一种或多种的组合，催化剂与化合物m的摩尔比为0.OOOi~ 0.05:1。
[0052] 优选的，所述步骤（2)中，反应完成后后处理的具体方法为：去除反应体系中的氣 化试剂，浓缩、打浆纯化后，即得式IV化合物。
[0053] 优选的，所述步骤（3)中，舰化反应在气体保护的条件下进行，所述气体保护使用 氮气、惰性气体中的一种或多种的组合。
[0054] 优选的，所述步骤（3)中，反应溶剂选自二氯甲烧，S氯甲烧，1,2-二氯甲烧，四氨 巧喃，甲苯，立氣甲苯，对氯立氣甲苯，乙酸，硫酸，水中的一种或多种的组合，更优选的，反 应溶剂为乙酸与硫酸水溶液的混合液，乙酸与硫酸水溶液的质量比为1. 5-2. 5 :1，硫酸的 浓度为 40wt% -60wt%。
[0055] 优选的，所述步骤（3)中，反应溶剂与化合物IV的质量比为2~50:1，优选为3~ 20:1。
[0056] 优选的，所述步骤（3)中，所述舰化试剂选自12、KI化、化1〇4、NIS中的一种或多种 的组合，更优选的，所述舰化试剂为12和KIO3的组合，两者的优选质量比为I2:KI0 3= 2-5 : Io
[0057] 优选的，所述步骤（3)中，所述舰化试剂中舰含量与式IV化合物的摩尔比为：舰： 式IV化合物=1. 1-2. 0:1。
[005引优选的，所述步骤（3)中，所述舰化反应的反应溫度为20~120。优选为50~ 90 °C。
[0059] 优选的，所述步骤（3)中，反应完成后后处理的具体方法为：将反应液冷却、固液 分离，所得固体打浆纯化即得式V化合物。
[0060] 优选的，所述步骤（4)中，格氏