手性α-苯乙醇的优先结晶制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及手性a-苯乙醇的优先结晶制备方法。
【背景技术】
[0002] 手性a-苯乙醇是多种药物制备过程中的关键中间体，例如下述克挫替尼 (Crizotinib)中间体--（S)-1-化6-二氯-3-氣苯基）乙醇和阿瑞匹坦（Aprepitant) 中间体一-(R)-3,5-二（S氣甲基）苯乙醇：
[0003]
[0004] 对于（S)-I-化6-二氯-3-氣苯基）乙醇而言，目前文献中制备方法主要有W下 几种： 阳005] (1)酶法不对称催化水解法扣S7858643B2,WO2009036404A) :W2, 6-二氯-3-氣 苯乙酬为原料，通过化学还原成相应的2, 6-二氯-3-氣苯乙醇，然后醇和乙酸酢成醋后通 过酶催化水解可W得到R-醇和S-醋，然后R-醇经甲横酷化，乙酷基取代得到S-醋，将 S-醋水解得到（S)-l-(2, 6-二氯-3-氣苯基）乙醇；运种方法反应周期长，反应浓度低，不 利于工业化生产，选择性也不高。
[0006] (2)化学拆分法：通过和8〇。寸-脯氨酸醋化后进行拆分（CN201210038110. 8， CN200910262815. 6);或者通过与苯酢反应后W手性苯乙胺拆分（CN201410275671.9);步 骤长，产率低，原子经济性差。
[0007] 做小分子不对称催化：W2, 6-二氯-3-氣苯乙酬为原料，在（S)-二苯基脯氨酸 醇的催化下，一步得到ee值96%的产物（CN102584795A)。反应条件苛刻，不利于工业化生 产。
[0008] 对于（时-3, 5-二（S氣甲基）苯乙醇而言，目前文献中制备方法主要有W下几 种：
[0009] (1)酶法不对称催化水解法：采用生物酶KRED-IOl为催化剂（PracticalMethods forBiocatalysisandBiotransformations,2010 ;273-275)或是采用甲醇转移氨法 (IndianPatAppl, 2OOSC册 1巧9,2OO7-O9-O7)催化 3,S-二（S氣甲基）苯乙酬不对称 还原成R-3, 5-二（S氣甲基）苯乙醇，而酶催化的动力学拆分法则是利用酶选择性的催 化3, 5-双S氣甲基苯乙醇合成R-3, 5-双S氣甲基苯乙醇醋（化工进展，2013, 32(11); 2691-2694)，运几种生物催化法都存在着性价比不高的缺点。
[0010] (2)化学合成法：WRu等贵金属配合物为催化剂不对称的催化3,5-二氣甲 基）苯乙酬还原成（R)-3,S-二（S氣甲基）苯乙醇（OrganicProcessResearch&Develop ment, 2007, 11 (3) :519-523;FineChemicals, 2013, 30 (4) ,468-470)，运种方法存在金属催 化剂昂贵，产品光学纯度不高等缺点。
[0011] (3)动力学拆分法3,5-二氣甲基）苯乙酬为原料，对氯苯酪乙酸醋为 酷基供体，Novozym435为拆分催化剂，酸性树脂为消旋催化剂进行动态动力学拆分，得 (时-3, 5-二氣甲基）苯乙醇乙酸醋。再将醋进行水解并层析纯化后可得（时-3, 5-二 (S氣甲基）苯乙醇（CN104230667A)。运种方法操作繁琐，且需层析纯化，不适合大规模 工业应用。
[0012] 可见，目前对于手性a-苯乙醇的制备，亟需一种方法简便、产率较高、产品纯度 较高的制备方法。
【发明内容】
[0013] 为解决上述问题，本发明提供了一种手性a-苯乙醇的优先结晶制备方法，包括 W下步骤：
[0014] (1)在惰性气体环境下，将消旋a-苯乙醇加热溶解在石油酸中，冷却，加入该 a-苯乙醇的S或R构型晶种，析晶，过滤，干燥，得一次结晶产物；
[0015] (2)取步骤（1)得到的一次结晶产物，按照步骤（1)相同的方法，制备得到二次结 晶产物；
[0016] 做取步骤似得到的二次结晶产物，按照步骤（1)相同的方法，即得高光学纯的 手性a-苯乙醇；
[0017] 所述a-苯乙醇的结构如式（I)所示，
[0018]
[0019] 其中，町、1?2、33分别独立的选自山尸、01、化或〔尸3。
[0020] 具体地，所述惰性气体可W是氣气。
[0021] 所述消旋a-苯乙醇为外消旋混合物，可WW相应的苯乙酬为原料，采用本领域 常规的方法制备，也可采用本发明具体实施例中的方法制备。
[0022] 所述手性a-苯乙醇仅包括一个手性中心即仅与径基相连的C是手性碳。
[0023] 优选地，所述的a-苯乙醇选自下述化合物：
[0024]
阳0巧]进一步地，所述加热溶解的溫度为30~90°C。
[00%] 更进一步地，所述加热溶解的溫度为40~50°C。
[0027] 进一步地，所述石油酸与消旋a-苯乙醇的体积重量比为1. 6~4. 8 :lmL/g。
[0028] 更进一步地，所述石油酸与消旋a-苯乙醇的体积重量比为3. 5 :1血/g。
[0029] 进一步地，所述晶种的加入量为I粒。
[0030] 进一步地，所述冷却是自然冷却。
[0031] 进一步地，所述析晶是静置析晶。
[0032] 更进一步地，所述静置的时间是3. 5-10小时。
[0033] 本发明通过多种结晶条件的筛选，最终得到了一种制备手性a-苯乙醇的方法， 该方法操作简便、产品收率高、纯度高，经3次结晶即可获得ee值> 99. 5%的高纯度产品， 适合于工业大规模生产。
[0034] 同时，除了制备具备显著药学活性的手性a-苯乙醇外，本发明的方法也可用于 运些手性a-苯乙醇相应对映异构体的制备。在本发明的具体实施例中，也公开了高纯度 (时-1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙醇W及（S)-3,5-二氣甲基）苯乙醇的制备方法，它 们的光学纯度均在99. 5%W上，运些高纯度的产品可W在检测药物杂质含量的作为对照品 等多个方面应用。
[0035] 显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离 本发明上述基本技术思想前提下，还可W做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0036] W下通过实施例形式的【具体实施方式】，对本发明的上述内容再作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于W下的实例。凡基于本发明上述内容 所实现的技术均属于本发明的范围。
【附图说明】
[0037] 图1为对比例直接结晶方法所得产品的色谱图。
[0038] 图2为本发明优先结晶法所得产品的色谱图。
【具体实施方式】
[0039] 所用原料、试剂均来源于鳄鱼试剂，所用晶种的来源于上海万歲医药科技有限公 司。 W40] 实施例1消旋1-化6-二氯-3-氣苯基）乙醇似的制备
[0041] 制备路线如下：
[0042]
阳0创取2, 6-二氯-3-氣苯乙酬（I)SOOg放入圆底烧瓶，加入30血乙醇，揽拌溶解，降溫 至0°C;加入化肌4368g，室溫揽拌一小时；加热至35°C，继续揽拌40min，TLC检测，反应完 全；加水泽灭；加乙酸乙醋萃取3次，浓缩至干；用石油酸洗涂，抽滤。产品为白色粉末（2)， 该产品为外消旋混合物，称重为457. 9g，收率为90. 7%。
[0044] 实施例2 -次结晶条件的筛选 W45] 取实施例1制备得到的化合物似30g，加入不同种类、不同量的溶剂，40°C下加热 溶解，配制成不同浓度的溶液，自然冷却，加入1粒S-晶种，静置析晶1化后抽滤惊干，称 重，计算收率并经手性液相检测ee值，检测的色谱条件为：AD-H;正己烧（0.I%乙酸）：异 丙醇=80 :20 ;0. 3ml/L;254nm;30°C。
[0046] 筛选条件如表I所示。
[0047] 表1 一次结晶条件的筛选试验
[0049] 结果显示，当溶剂为石油酸时，一次结晶产品的收率和ee值均显著优于其他溶 剂。同时，当溶剂：溶质（mL/g) = 3. 5时，效果最佳。
[0050] 实施例3优先结晶法拆分制备（S) -1-化6-二氯-3-氣苯基）乙醇
[0051]
阳05引 （1) 一次结晶
[0053] 取实施例1制备得到的30g化合物似加入105mL石油酸，氣气条件下揽拌加热 40°C，溶解；放入1粒（S) -1-化6-二氯-3-氣苯基）乙醇晶种，45min后，晶种明显变小；1 小时后，晶种消失；3.化后，有白色固体析出（瓶底先析出）；1化后，不再有固体析出；抽滤 惊干，称重20g，收率为66. 7%;经手性液相检测ee:60. 5% (检测条件AD-H;正己烧（0. 1% 乙酸）：异丙醇=80 :20 ;0. 3ml/L;254nm;30°C)。
[0054] 似二次结晶 阳化5] 取一次结晶所得化合物30g，加入105mL石油酸，氣气条件下揽拌加热40°C，溶解； 放入1粒（S)-I-化6-二氯-3-氣苯基）乙醇晶种，45min后，晶种明显变小；1小时后，晶 种消失；3.化后，有白色固体析出（瓶底先析出）；1化后，不再有固体析出；抽滤惊干，称重 20邑，收率为66.