一种3-二氟甲基膦酸二乙酯基氧化吲哚衍生物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机化工及精细化工领域，具体的说是铁催化条件下一种3-二氟甲 基膦酸二乙酯基氧化吲哚衍生物的合成方法。
【背景技术】
[0002] 氧化吲哚作为一类重要的结构单元广泛存在于天然产物中，尤其是3, 3-二取代 氧化吲哚更是一些天然产物和药物活性分子的核心骨架。因此，深入开展有机化学合成方 法学的研究，合成结构多样化的3, 3-二取代氧化吲哚类化合物，近年来在有机合成化学以 及药物化学研究领域受到广泛关注；另一方面，近年来含氟化合物的研究备受化学家的青 睐，科研人员力求在有机化合物中引入氟元素，以获得有特殊活性的有机医药和农药产品， 随着科技进步，含氟化合物在农药、医药、涂料、染料、表面活性剂、高性能材料等众多精细 化工领域得到广泛应用。
[0003] 有机二氟代膦酸酯类化合物是一类重要的药物中间体和有机合成试剂，广泛地应 用于植物生长调节、抗病毒药物和动物抗肿瘤药物等领域。其中合成二氟代膦酸酯类化合 物一类重要的方法是：过渡金属催化二氟代膦酸酯类。文献报道的常见金属催化剂可分如 下两类：（1)铜催化的二氟代膦酸酯反应；（2)钯催化的二氟代膦酸酯反应。但是由于这些 合成途径中的使用昂贵的磷配体，反应在较高的温度下进行，从而限制了此类方法的应用。 另一类方法是利用二氟代膦酸酯自由基进行反应，在自由基引发剂AIBN作用下，苯硒基取 代的二氟代膦酸酯产生二氟代膦酸酯自由基，但此类方法用到有毒与不稳定的自由基引发 剂AIBN。利用清洁的，高效实现二氟膦酯化反应，仍然是有机合成工作者孜孜以求的目标。
【发明内容】
[0004] 针对上述现有二氟代膦酸酯类化合物的合成方法需要使用昂贵的磷配体，需用到 有毒与不稳定的自由基引发剂AIBN等缺陷，本发明提供一种3-二氟甲基膦酸二乙酯基氧 化吲哚衍生物的合成方法。
[0005] 为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为： 一种3-二氟甲基膦酸二乙酯基氧化吲哚衍生物的合成方法，该方法以N-芳基丙烯酰 胺及溴二氟甲基膦酸二乙酯为原料，加入铁催化剂、氧化剂和有机溶剂，于50_60°C条件下， 搅拌反应12-24小时，合成3-二氟甲基膦酸二乙酯基氧化吲哚类化合物；其反应式如下所 示：
所述反应式中两个环上的取代基&为H、3-Me、4-Me、4-0Me、4-F、4-Cl、4-Br、4-CN、 4-CF3、6- Me、6-F、6-Cl 或 3, 5-二甲基；R2 为 H、Me、Et、i-Pr、Bn 或 Ph ; 所述原料的摩尔比为N-芳基丙烯酰胺：溴二氟甲基膦酸二乙酯为I :2~1 :6 ; 所述的铁催化剂为七水合硫酸亚铁、二茂铁、氯化亚铁、醋酸亚铁、三氯化铁或三溴化 铁； 所述的铁催化剂的用量为N-芳基丙烯酰胺摩尔数的0. 05-0. 1倍； 所述的氧化剂为 H202、DTBP、TBHP、DDQ、K2S2O i^ BPO ; 所述的氧化剂的用量为N-芳基丙烯酰胺摩尔数的1-5倍； 所述的有机溶剂为氟苯、氯苯、乙腈、二氯乙烷、二氯甲烷、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲 酰胺或四氢呋喃； 所述有机溶剂的用量为10mL/mmol N-芳基丙稀酰胺。
[0006] 本发明的有益效果： 本发明提供的3-二氟甲基膦酸二乙酯基氧化吲哚衍生物的合成方法，采用N-芳基丙 烯酰胺及溴二氟甲基膦酸二乙酯为原料，在铁催化剂作用下，制备一系列的3-二氟甲基膦 酸二乙酯基氧化吲哚类衍生物，本方法不涉及高毒性的自由基引发试剂的使用，比较绿色， 经济；使用价廉易得的铁催化剂，反应条件温和，分离提纯方便，废弃物排放少，对反应的底 物无特殊要求，适用范围广，具有很高的应用价值；与传统的二氟膦酸酯自由基反应相比， 避免了高毒性的自由基引发试剂的使用，是一种温和、高效的制备3-二氟甲基膦酸二乙酯 基氧化吲哚衍生物的方法。
【具体实施方式】
[0007] 下面结合【具体实施方式】对本发明做进一步的阐述。
[0008] 本发明反应过程及得到产物的结构如下所示：
实施例1 diethyl I, 1-difluor〇-2-(I, 3-dimethyl-2-〇xoindolin-3-yl) ethylphosphonate (2a)的合成 称取N-甲基-N-苯基丙稀酰胺la (lmmol )、溴二氟膦酸乙酯（4. Ommol)、七水合硫 酸亚铁（〇.〇5mmol)和H202(2.0mmol)，并依次加入到25mL的反应瓶中，然后，加入乙腈 (10.0 mL)，并置于50-60°C条件下搅拌反应12h，反应结束后，减压除去溶剂，使用石油醚/ 乙酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离，得产物diethyl 1，l-difluor〇-2-(l, 3-dimethyl-2-〇x oindolin-3-yl) ethylphosphonate 的收率为 75%。
[0009] IH NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7· 29 (t, 2 H, J = 7· 6 Hz), 7· 07 (t, I Η, J = 7.6 Ηζ), 6.86 (d, 1 Η, J = 7.6 Ηζ), 4.15-4.24 (m, 4 Η), 3.23 (s, 3 Η), 2.60-2.92 (m, 2 Η), 1.40 (s, 3 Η), 1.37 (t, 3 Η, J = 7. 2 Ηζ), 1.31 (t, 3 Η, J =7.2 Hz). 13C NMR (125 MHz, CDC13): δ = 179.2，142.8，132.2，128.1，123.7， 122.3, 120.0 (td, Jl = 260.6 Hz, J2 = 213.6 Ηζ), 108.2, 64.7 (d, J = 7. 3 Ηζ), 64.6 (d, J = 7. I Hz), 44.6 (dd, Jl =8.9 Hz, J2 = 3. I Hz), 39.8 (m), 26.4, 25. 7，16. 4 (m) 〇
[0010] 实施例2 diethyl 2-(l-ethyl-3-methyl-2-〇xoindolin-3-yl)-I, 1-difluoroethyl phosphonate (2b)的合成 称取N-乙基-N-苯基丙稀酰胺lb (0. 5mmol)、溴二氟膦酸乙酯（l.Ommol)、二茂 铁（0. 02mmol)和DTBP (1.0臟〇1)，并依次加入到2511^的反应瓶中，然后，加入二氯甲烷 (5. OmL)，并置于50-60°C条件下搅拌反应16h，反应结束后，减压除去溶剂，使用石油醚/乙 酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离，得产物diethyl 2-(l-ethyl-3-methyl-2-〇xoindolin_3-yl)-l,卜difluoroethylphosphonate 的收率为 79%。
[0011] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 7. 26-7. 30 (m, 2 H)，7.05 (t, I H, / = 7.6 Hz), 6.88 (d, I Η, / = 7.6 Hz), 4.13-4.26 (m, 4 Η), 3.84-3.93 (m, I Η), 3.63-3.72 (m, 1 Η), 2.60-2.93 (m, 2 Η), 1.39 (s, 3 Η), 1.37 (t, 3 Η, /=6.8 Ηζ), 1.31 (t, 3 Η, /= 7. 2 Ηζ), 1.25 (t, 3 Η, / = 7. 2 Hz). 13C NMR (125 ΜΗζ, CDCl3) : δ = 178.7, 141.8, 132.4, 128.0, 123.9, 122.1, 120.0 (td, ^ = 260.8 Ηζ, J2 = 213.8 Ηζ), 108.3, 64.7 (d, / = 6. 5 Ηζ), 64.6 (d, J= 6.9 Ηζ), 44.5 (dd, J1 =8.8 Ηζ, /2 = 3.1 Ηζ), 39.8 (m), 34.6，25.8，16.3 (m), 12.2。
[0012] 实施例3 diethyl I, 1-difluor〇-2-(l-isopropyl-3-methyl-2-〇xoindolin-3-yl)ethyl phosphonate (2c)的合成 称取N-异丙基-N-苯基丙稀酰胺Ic (0. 5mmol)、溴二氟膦酸乙酯（2. Ommol)、氯化 亚铁（0. 05mmol)和TBHP (2. Ommol)，并依次加入到25mL的反应瓶中，然后，加入四氢呋喃 (5. OmL)，并置于50-60°C条件下搅拌反应15h，反应结束后，减压除去溶剂，使用石油醚/乙 酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离，得产物diethyl 1，l-difluor〇-2-(l-isopropyl-3-methy I -2_oxoindolin-3-yl)ethylphosphonate 的收率为 76%。
[0013] IH NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7. 23-7. 30 (m，2 H)，7. 02-7. 05 (m，2 H)， 4.60-4.67 (m, I Η), 4.13-4.26 (m, 4 Η), 2.57-2.92 (m, 2 Η), 1.48 (d, 3 Η, J = 5.6 Ηζ), 1.47 (d, 3 Η, J = 5. 6 Ηζ), 1.37 (s, 3 Η), 1.366 (t, 3 Η, J = 7. 2 Ηζ), 1.31 (t，3 Η, J = 7.2 Hz). 13C NMR (125 MHz, CDC13): δ = 178.7，141.4，132.7， 127.7, 123. 9 (d, J= 1.6 Ηζ), 121.7, 119.9 (td, Jl = 261.0 H