一种1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种精细化工中间体的合成方法，具体是1-甲基-3-二氟甲基-4-吡 唑甲酸的合成方法。
【背景技术】
[0002] 1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸（如式⑴所示），英文名称是3-(Difluorome thyl)-1-methyl-lH-pyrazole-4-carboxylic acid ;分子量为 176. 12 ;CAS: 176969-34-9 ; 结构式如式I所示：
[0004] 该化合物是杀菌剂氟唑环菌胺（sedaxane)、吡挫萘菌胺（isopyrazam)、苯并稀氟 菌挫（benzovindif Iupyr)、联苯吡菌胺（bixafen)和氟唑菌酰胺（f Iuxapyroxad)等原药的 关键中间体。含氟的吡唑甲酰胺类杀菌剂是近年发展起来的一类新型杀菌剂，蜂拥上市，势 头强劲，已经成为杀菌剂研发的新热点。例如住友化学株式会社在W02013186325A1公开了 一种新的在研杀菌剂，其结构如下：
[0006] 所以1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸具有非常大的市场需求。本公开发明所 述合成工艺具有成本低、操作简便、产品纯度高等优点。
[0007] 目前，1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸的合成路线主要有以下几种：
[0008] 1、CN201480000575. 1和CN102015654(巴斯夫欧洲公司合成1，3,4_取代的吡唑 化合物的方法）和CN101959840(巴斯夫欧洲公司）的专利中提供的一种工业化的合成方 法，以二氟乙酰乙酸乙酯、乙酸酐、原甲酸三乙酯、甲基肼为原料，三步反应合成得到1-甲 基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸；该工艺使用的原料二氟乙酰乙酸乙酯的价格非常贵，成本较 高。具体路线描述如下：
[0009]
[0010] 2、CNl〇357〇623(湖南化工研究院）、CN2〇〇 88〇〇22〇57· 4(先正达）和 US7358387 (拜耳）以N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯为原料，先和二氟乙酰氯反应生成2-二氟 乙酰基-3-(二甲氨基）丙烯酸乙酯，再和水合肼环合后使用硫酸二甲酯进行甲基化，最后 水解得到1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸，反应总收率为54. 6%，路线较长，工业化成本 高。具体路线描述如下：
[0012] 3、CN201410408225. 02 和 W02008102678(三井化学 AGRO 株式会社）等专利以二 甲氨基丙烯腈为原料，先和二氟乙酰氯反应生成2-二氟乙酰基-3-(二甲氨基）丙烯腈，再 和甲基肼环合，最后水解得到1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸，反应总收率为65%。该 路线的缺点是使用毒性大、价格高的二氟乙酰氯。具体路线描述如下：
【发明内容】
[0014] 本发明针对现有技术中存在的问题，目的是提供一种工艺设计合理、收率高、反应 条件温和、原料价格低廉，适合工业化的1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸的合成方法。
[0015] 本发明的技术方案是：
[0016] 以价格低廉的二氯乙酰乙酸乙酯为原料，先在碱作用下生成如式（II)的二氯乙 酰乙酸乙酯的盐，再在有机溶剂里与如式（III)的Vilsmimer试剂，反应得到如式（IV)所 示的2-二氯乙酰基-3-(二甲氨基）丙烯酸乙酯；
[0017] 再将其溶于甲苯等溶剂，在-80~40°C下，滴加甲基肼溶液，反应结束后处理得到 如式（V)的1-甲基-3-二氯甲基-4-吡唑甲酸乙酯；
[0018] 将1-甲基-3-二氯甲基-4-吡唑甲酸乙酯（V)与氟化试剂进行卤素交换反应得 到1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯（VI);
[0019] 最后将中间体（VI)与氢氧化钠溶液进行水解反应，再用酸中和处理得到高纯度 的1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸（I);
[0020] 该路线优点是用二氯乙酰乙酸乙酯代替了价格高的二氟乙酰氯，具有收率高、原 料成本低、成环反应区域选择性好以及终产品纯度高的优点。
[0021] 具体路线如下：
[0023] 步骤1:关于2-二氯乙酰基-3-(二甲氨基）丙烯酸乙酯（IV)的合成描述如下： 现有的技术都是使用二氯乙酰氯和N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯反应得到，例如拜耳的专利 US7358387描述。我们采用价廉易得的二氯乙酰乙酸乙酯溶于甲苯，在碱作用下生成如式 (II)的二氯乙酰乙酸乙酯的盐，再与如式（III)的Vilsmeier试剂反应得到如式（IV)所示 的2-二氯乙酰基-3-(二甲氨基）丙烯酸乙酯；
[0024] 得到化合物（IV)，路线描述如下：
[0026] 其中如式（III)的Vilsmeier试剂的合成按照常规技术由DMF和氯化亚砜、三氯 化磷、五氯化磷、光气、三光气、三氯氧磷、草酰氯等反应得到。
[0027] 具体步骤为：
[0028] 将二氯乙酰乙酸乙酯溶于甲苯中，加入适当的碱，降温至0_20°C ;加入1当量的如 式（III)的Vilsmeier试剂；反应结束后，用冰水淬灭，静置分层；有机层减压蒸馏回收甲 苯，残留物直接用于下一步反应。
[0029] 其中所述的碱，可以是甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、三乙胺等，最优选为氢化钠；步骤 2 :1_甲基-3-二氯甲基-4-吡唑甲酸乙酯（V)
[0030] 将步骤1得到的如式（IV)的2-二氯乙酰基-3-(二甲氨基）丙烯酸乙酯甲苯溶 液，与甲基肼溶液反应反应得到如式（V)I-甲基-3-二氯甲基-4-吡唑甲酸乙酯；路线描述 如下：
[0032] 其中所述的溶剂为非质子性溶剂，可以选择甲苯、苯、二氯甲烷、石油醚、各类烷 经、二甲苯、环己烷、甲基环己烷等，最优选溶剂为甲苯；
[0033] 优选温度范围可以为-80~40°C，更优选的反应温度为-80~-40°C。
[0034] 具体步骤为：
[0035] 将2-二氯乙酰基-3-(二甲氨基）丙烯酸乙酯（IV)溶于甲苯等溶剂，氮气保护下 降温至-60°C下，滴加甲基肼溶液，在_60°C下反应至结束；升温至室温继续搅拌反应2小 时，加入水搅拌，静置分层得到产品的有机层；有机层减压脱去溶剂，得到粗品；该粗品用 异丙醚进行结晶，得到异构体小于1%的如式（V)的1-甲基-3-二氯甲基-4-吡唑甲酸乙 酯。
[0036] 步骤3 :1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯（VI)
[0037] Tetrahedron Letters Volume 50 (2009)，P3665-3668 披露了使用 1-甲基-3-二 氯甲基-4-[!比唑甲酸乙酯（V)和TREAT-HF进行Finkelstein反应的技术细节。但是文献 中使用TREAT-HF，价格很高，同时发现水解的产物较多，导致后处理的收率只有69%。本发 明采用稍过量的氟化钾和1-甲基-3-二氯甲基-4-吡唑甲酸乙酯（V)在质子性溶剂低温 反应，避免了吡唑环在高温、强酸和强碱条件下的开环等分解反应，大大提高了产品收率和 品质。
[0038] 本发明采用的方法是将步骤2得到的如式（V)所示的1-甲基-3-二氯甲基-4-吡 唑甲酸乙酯与氟化试剂进行卤素交换反应得到如式（VI)所示的1-甲基-3-二氟甲 基-4-吡唑甲酸乙酯；
[0039] 路线描述如下：
[0040]
[0041] 其中所述的溶剂为质子性溶剂，可以选择DMF、甲酰胺、乙酰胺、环丁砜、N，N-二甲 基乙酰胺、DMSO等，最优选溶剂为DMF ;
[0042] 所述的反应温度可以为80_200°C，更优选的为100_120°C ;
[0043] 其中所述的氟化剂是氟化锑、氟化氢、氟化氢/吡啶、三乙胺氟化氢、三丁胺氟化 氢，最优选是氟化钾、三乙胺氟化氢。
[0044] 具体合成方法如下：
[0045] 将1-甲基-3-二氯甲基-4-吡唑甲酸乙酯（V)溶于DMF等溶剂里，氮气保护下投 入氟化钾，升温至80-200°C反应3小时；反应结束后，过滤，滤液减压脱去溶剂，得到的粗品 1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯（VI);加入水和甲苯进行后处理，甲苯层脱溶后，残 留物直接用于下一步水解反应。
[0046] 步骤4 :1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸（I)
[0047] 将步骤3得到的如式（VI)所示的1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯与氢氧 化钠溶液水解反应，再用酸中和处理得到如式（I)所示的1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲 酸。
[0048] 路线描述如下：
[0050] 反应溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中一种或者其中任意二种混合物；反应温度 为O-KKTC ;如式（VI)所示的1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯与氢氧化钠的摩尔 比例 1:1. 0-1. 5。
[0051] 优选地，所述的反应温度可以为O-IOOcC，更优选的反应温度为50-60°C。
[0052] 具体步骤为：将1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯（VI)与氢氧化钠的摩尔 比例1:1. 0-1. 5,溶剂水的量为3-5倍，搅拌升温至50-70 °C反应至水解结束（一般大约2 小时）；反应结束，在40-50°C下滴加盐酸调节PH = 1-2,再搅拌1小时；慢慢降温至0-5°C 过滤析出的固体，烘干得到纯度大于99%的1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸（I)。
[0053] 有益效果：
[0054] 用二氯乙酰乙酸乙酯代替了价格高的二氟乙酰氯，具有收率高、原料成本低、成环 反应区域选择性好以及终产品纯度高的优点。
[0055] 以价格低廉的二氯乙酰乙酸乙酯、如式（III)的Vilsmeier试剂、氟化钾、甲基肼、 氢氧化钠、盐酸等为原料，得到高纯度的1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸（I)。
[0056] 本发明原料简单易得，合成成本低。
[0057] 本发明合成操作简便，收率高，产品异构体（1-甲基-5-二氟甲基-4-吡唑甲酸