一类溴代不饱和脂肪酸酯的合成新方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成领域。具体地，本发明涉及具有降血脂活性的长链溴化烯炔 化合物的新制备方法。
【背景技术】
[0002] 目前世界范围内约有1.2亿人患肥胖症，另外有2. 1亿人超重。随着我国经济水 平的迅速提升，人们的生活方式也随之转变。日益常见的不健康饮食和体力活动水平的普 遍下降，使得我国城乡人口超重发生率在迅速上升，肥胖症患病率近年来也呈上升趋势。据 调查资料显示，我国居民超重率为17. 6%、肥胖率为5. 6%，二者之和为23.2%。肥胖及其 诱发的病症严重威胁和影响着人类生命安全及生活质量，因此预防、控制和治疗肥胖已经 刻不容缓。
[0003] 在开发利用我国的海洋生物资源，从中寻找具有生物活性及药用前景的海洋天然 产物的过程中，从海洋生物海绵Xestospongia Tsstudinaria中分离得到的一种长链溴化 烯炔不饱和脂肪酸类化合物：E，E-22-溴-9, 11，19-三炔-17, 21-二烯二十二酸甲酯，其结 构式如下所示：
[0005] 研究显示此化合物具有显著胰脂肪酶抑制活性（参见申请号为201110180360. 0 的中国专利申请），并且其他结构类似的长链溴化烯炔不饱和脂肪酸类化合物也很可能具 有类似的活性。但此类化合物在天然产物中含量稀少，生物来源困难，制约了其进一步的开 发，而通过合成方法制备此类化合物是来源问题的有效途径。因此，需要开发一种路线新 颖、操作简便的新的制备方法来简便、高效地制备这类化合物。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供具有式1结构的长链溴化不饱和脂肪酸的制备方法：
[0008] 其中，η，Ρη2各自独立地为1、2、3、4或5 ;R为C1-C5烷基；
[0009] 优选地，R为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
[0010] 所述方法按以下反应流程进行：
[0011]
[0012] a.在溶剂中，式2化合物在钯试剂、亚铜试剂、胺试剂催化下与三甲基硅乙炔反 应，生成式3化合物；
[0013] b.在溶剂中，式3化合物在对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶盐作用下得到式4化合 物；
[0014] c.在溶剂中，式4化合物经氧化剂氧化得到式5化合物；
[0015] d.在溶剂中，式5化合物与三苯基磷和四溴化碳反应得到式6化合物；
[0016] e.在溶剂中，式6化合物在碱作用下得到式7化合物；
[0017] f.在溶剂中，式7化合物在亚铜、盐酸羟胺和胺催化下与溴代炔酸酯反应得到式8 化合物；
[0018] g.在溶剂中，式8化合物在氟试剂作用下脱去保护基Me3Si-得到式9化合物；
[0019] h.在溶剂中，式9化合物在亚铜、钯试剂和胺催化下与1，2-二溴乙烯反应得到式 1化合物。
[0020] 其中，式 2 化合物的合成参照文献 J. Chin. Chem. Soc.，（Taipei)，1999, 46, 87-90.
[0021] a.式3炔烯化合物的合成：
[0022] 在溶剂中，式2化合物在钯试剂、亚铜试剂、胺试剂催化下与三甲基硅乙炔反应得 到式3化合物，所述钯试剂为四（三苯基膦）钯或双（三苯基膦）二氯化钯；所述亚铜试剂 为氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜；所述溶剂为甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、二甲胺、二乙胺、二 丙胺、二丁胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺或二异丙胺；反应温度为室温。
[0023] b.式4炔烯醇化合物的合成：
[0024] 在溶剂中，式3化合物在对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶盐作用下得到式4化合物， 所述溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；反应温度为室温到回流。
[0025] c.式5炔烯醛化合物的合成：
[0026] 在溶剂中，式4化合物经氧化剂氧化得到式5化合物，所述氧化剂为 PCC (Pyridinium chlorochromate，氯络酸批陡B翁盐）、PDC (Pyridinium dichromate，重络酸 吡啶盐）或三氧化铬吡啶；所述溶剂为二氯甲烷或氯仿；反应温度为室温到回流。
[0027] d.式6二溴乙烯化合物的合成：
[0028] 在溶剂中，式5化合物与三苯基磷和四溴化碳反应得到式6化合物，所述溶剂为二 氯甲烷或氯仿；反应温度为-78°C至室温。
[0029] e.式7炔类化合物的合成：
[0030] 在溶剂中，式6在碱作用下得到式7化合物，所述溶剂为四氢呋喃或乙醚；所述碱 为正丁基锂、叔丁基锂、苯基锂或二异丙基氨基锂；反应温度为_78°C至室温。
[0031] f.式8三甲基硅炔烯酸酯化合物的合成：
[0032] 在溶剂中，式7化合物在胺、盐酸羟胺和胺催化下与溴代炔酸酯反应得到式8化合 物，所述胺为甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、二丁胺、三甲胺、三乙胺、三丙 胺、三丁胺或二异丙胺；所述亚铜试剂为氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜；所述溶剂为甲醇 或乙醇；反应温度为室温到回流。
[0033] g.式9炔烯酸酯化合物的合成：
[0034] 在溶剂中，式8化合物在氟试剂作用下得到式9化合物，所述氟试剂为氟化氢、氟 化钾或四丁基氟化铵；所述溶剂为四氢呋喃或乙醚；反应温度为室温。
[0035] h.式1化合物的合成：
[0036] 式9化合物在钯试剂、亚铜试剂和胺作用下与二溴乙烯反应得到式1化合物，所述 胺为甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、二丁胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁 胺或二异丙胺；所述亚铜试剂为氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜；所述钯试剂为四（三苯基 膦）钯或双（三苯基膦）二氯化钯；反应温度为室温到回流。
[0037] 优选地，各步反应的试剂和条件为：
[0038] 在步骤a中，所述钯试剂为双三苯基磷二氯化钯，所述亚铜试剂为碘化亚铜；所述 溶剂为二乙胺；反应温度为室温；
[0039] 在步骤b中，所述溶剂为甲醇；反应温度为室温；
[0040] 在步骤c中，所述氧化剂为pcc或roc;所述溶剂为二氯甲烷；反应温度为室温；
[0041] 在步骤d中，所述溶剂为二氯甲烷；反应温度为室温；
[0042] 在步骤e中，所述溶剂为四氢呋喃；碱为正丁基锂；反应温度为-78°C至室温；
[0043] 在步骤f中，所述胺为乙胺；所述亚铜试剂为氯化亚铜；所述溶剂为甲醇；反应温 度为室温；
[0044] 在步骤g中，所述氟试剂为四丁基氟化铵；所述溶剂为四氢呋喃；反应温度为室 温；
[0045] 在步骤h中，所述胺为三乙胺；所述亚铜试剂为碘化亚铜；所述钯试剂为四（三苯 基膦）钯；反应温度为室温。 实施例
[0046] 实施例1 : (E)-I-三甲基硅-9-(2-四氢吡喃氧基）_壬-3-烯-1-炔的合成
[0048] 在氮气保护的反应瓶中，10克（E)-I-碘-7-(2-四氢吡喃氧基）-1-庚烯溶解于 10毫升二乙胺，加入428毫克双三苯基磷二氯化钯，1. 5克碘化亚铜和3克三甲基硅乙炔， 室温搅拌5小时后加水，乙醚提取，硫酸镁干燥，过滤浓缩，经柱层析得浅黄色油状物6. 25 克，收率 70%。1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 〇· 17(s, 9H), 1. 24-1. 82(m, 12H)，2. 09(t, 2H), 3. 3 3-3. 40 (m, 1H), 3. 47-3. 51 (m, 1H), 3. 68-3. 76 (m, 1H), 3. 82-3. 88 (m, 1H), 4. 55 (s, 1H), 5. 49 ( d, J = 15. 9Hz, 1H), 6. 20(dt, J = 15. 9, 7. 2Hz, 1H) ;13CNMR(125MHz，CDCl3) :0· 46, 19. 26, 25 .04, 25. 27, 27. 99, 29. 07, 30. 32, 32. 55, 61. 94, 67. 01, 92. 12, 98. 44, 103. 68, 109. 23, 145. 6 9 ；ESI-MS m/z: 294. 2 [M]+.
[0049] 实施例2 : (E) -9-三甲基硅-6-烯-8-炔-I-壬醇的合成
[0051] 5克（E)-I-三甲基硅-9-(2-四氢吡喃氧基）-壬-3-烯-1-炔溶解于150毫 升甲醇，加入3. 9克对甲苯磺酸，室温搅拌2小时，减压蒸去溶剂，加水，乙醚提取，硫酸 镁干燥，过滤浓缩，经柱层析得浅黄色油状物3. 13克，收率87%。1H NMR(400MHz，⑶Cl3 ):δ 〇. 17 (s, 9H), 1. 35-1. 43 (m, 4H), 1. 54-1. 48 (m, 2H), 2. 08-2. 12 (m, 2H), 3. 62 (dt, J = 6. 8, 2. 9Hz, 2H), 5. 50 (dt, J = 15. 9, L 6Hz, 1H), 6. 20 (dt, J = 15. 9, 7. 2Hz, 1H) ； 13C NMR (125 MHz, CDCl3) :0· 46, 24. 77, 27. 94, 29. 07, 32. 08, 32. 57, 62. 41，92. 22, 103. 62, 109. 34, 145. 53 ；ESI-MS m/z :210.1 [M]+.
[0052] 实施例3 : (E) -9-三甲基硅-6-烯-8-炔壬醛的合成
[0054] 在干燥氮气保护的反应瓶中加入30毫升二氯甲烷，3. 1克草酰氯，降温到-78°C， 加入溶解于3毫升二氯甲烷的2. 4克二甲亚砜，加完后搅拌10分钟，加入溶解于6毫升二氯 甲烷的2. 6克（E) -9-三甲基硅-6-烯-8-炔-1-壬醇，继续搅拌10分钟，加入10毫升三 乙胺，升至室温，加水，分出二氯甲烷层，水洗，硫酸镁干燥，过滤浓缩，经柱层析得浅黄色油 状物 2. 2 克，收率82%。4匪1?(4001抱，〇)(：13):3 0.20(8,9!1)，1.41-1.49(111，2!1)，1.64-1· 70 (m, 2H), 2. 14-2. 16 (m, 2H), 2. 43-2. 47 (m, 2H), 5. 53 (dt, J = 16. 0, I. 2Hz, 1H), 6. 20 (dt, J =16. 0, 7. 2Hz, 1H), 9. 78(t, J = I. 6Hz, 1H) ;13C NMR(125MHz, CDCl3) :0· 48, 21. 00, 27. 61，