一种制备瑞他莫林的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学药物合成领域，具体涉及一种制备瑞他莫林的新方法，瑞他莫林 应用于治疗賊疮疮或继发感染性创伤病变。
【背景技术】
[0002] 瑞他莫林巧etapamulin)，其化学名称为；（3aS, 4R, 5S,6S,8R, 9aR, 10吩-2 -(外-8 -甲基-8-氮杂二环化2.U辛-3 -基琉基）己酸5 -居基-4,6, 9, 10 -四甲基-1 -氧 代-6-己帰基全氨化-3a，9 -正丙基环戊焼并环辛焼-8-基醋，化学结构如下示：
[0003]
[0004] 瑞他莫林是由葛兰素史克公司（GSK)开发的第一个局部用截短侧耳素类抗菌素。 2007年4月，美国FDA批准瑞他莫林用于9个月W上幼儿、儿童及成年人金黄色葡萄球菌或 化賊性链球菌引起的賊疮疮（商品名；Altabax);同年6月，欧盟批准其用于治疗賊疮疮W 及感染性的小面积裂伤、擦伤和缝合伤口（商品名；Altargo)。药物剂型为1%软膏剂。该 药与很多抗菌药无交叉耐药性，相对于口服抗生素，具有副作用小、患者顺应性好等特点。 [000引 目前，国内外已公开的瑞他莫林的制备方法如下，例如：
[0006] 专利W01999021855公开的制备瑞他莫林的方法，其具体步骤为；a-巧品醇经 Mitsunobu反应、水解得到目-巧品硫醇，后者与截短侧耳素的甲礙酸醋在碱性条件下反应 得到瑞他莫林。其中，第一步的目-巧品硫醇是通过将a-巧品醇与Ac甜经Mitsunobu 反应得到，该反应用到的偶氮二甲酸二异丙醋值IAD)价格昂贵，H苯基麟不易除去。第二 步缩合时用到柱层析，不利于工业化生产。总收率低。
[0007]
[0008] 或巧品醇的甲礙酸醋与截短侧耳素硫醇缩合得到。
[0009]
[0010] 在送两种方法中，目-巧品硫醇是第一种瑞他莫林的制备方法中的关键中间体之 一。现有技术中公开的目-巧品硫醇的合成方法有W下几种：
[0011] 专利W02005023257公开了a-巧品醇经甲礙醜化后，与己基黄原酸钢反应，然后 水解得到目-巧品硫醇，后者与截短侧耳素的甲礙酸醋缩合得到瑞他莫林。在该方法中用 到己基黄原酸钢，价格较贵，有恶莫味，且在生产过程中产生大量废渣，不利于环保。
[0012]
[0013] 专利CN201110163945公开了a-巧品醇经漠化后，与二硫化钢发生亲核取代反 应、碱水解得到目-巧品硫醇，最后缩合得到瑞他莫林。
[0014]
[001引 IPC0M000178851D(IPC0Mnumber:IPC0M000178851D)公开 了制备目-巧品硫醇 及瑞他莫林的方法，具体实施步骤为；巧品丽与五硫化二磯反应得到巧品硫丽，经还原得到a-巧品硫醇盐酸盐和目-巧品硫醇盐酸盐的混合物，重结晶得到目-巧品硫醇盐酸盐， 随后与截短侧耳素的甲礙酸醋缩合得到瑞他莫林。五硫化二磯毒性较大，易燃，存在安全隐 患。制备目-巧品硫醇时收率低。不利于放大生产。
[0016]
[0017] 综上看来，改进瑞他莫林制备方法和工艺，一方面提高反应收率并降低制备成本； 另一方面使整体工艺操作简便、部分反应条件更加温和、同时降低能耗及H废的排放；仍然 是瑞他莫林在工业生产中的迫切需要解决的问题。
【发明内容】
[0018]本发明的目的在于提供一种合成瑞他莫林的方法，W克服现有技术存在的不足。
[0019]本发明提供了一种合成瑞他莫林的方法，其特征在于，包括W下步骤：
[0020] 步骤1、式3化合物与式4化合物经亲核取代反应得到式5所示化合物；
[0021] 步骤2、式5化合物经水解反应得到式6所示目-巧品硫醇；
[0022] 步骤3、式6所示目-巧品硫醇不经分离纯化与式2所示化合物碱性条件下缩合 得到瑞他莫林1;反应式如下：
[0023]
[0024]其中，式4化合物中M为选自钟离子、钢离子、巧离子、铁离子或倭离子的金属离 子；n对应所述金属离子M的化合价，为1、2或3 ;R选自C1 -C3烷基、苯基、取代苯基、予基 或取代予基。
[00巧]式4化合物为所述步骤2反应的亲核取代试剂，可通过商业购买或文献方法制备 得到。
[0026] 一种优选实施方式中，所述步骤1的亲核取代反应包括如下操作；所述式3化合物 与式4化合物在溶剂中反应，然后从反应产物中收集式5化合物。
[0027] -种优选实施方式中，所述式5化合物中R与所述式4化合物中的R相同，对应选 自C1 - C3烷基、苯基、取代苯基、予基、取代予基。
[0028]
[0029] -种实施方式中，所述步骤1采用的溶剂无特别要求，可选择水、含直连或支链的 C1 -C4醇、DMF(N，N-二甲基甲醜胺）、DMS0 (二甲基亚讽）、NMP(N-甲基化咯焼丽）、四氨 巧喃一种或几种；优选水、甲醇、己醇、四氨巧喃；更优选为己醇、水。
[0030]所述步骤1的亲核取代反应的温度为0~12(TC，反应时间为1~10小时；优选 反应温度为25~10(TC，优选反应时间为1~8小时；更优选的反应温度为30~6(TC，反 应时间为2~6小时；
[0031] 式3化合物与式4化合物摩尔比为1:1~5,优选摩尔比为1:1~2;
[0032] 一种实施方式中，所述步骤2的水解反应包括W下操作：式5化合物在溶剂中，碱 性物质存在下发生水解。
[0033] 所述步骤2采用的溶剂选自含直连或支链的C1-C4醇、水、四氨巧喃的一种或几 种；优选甲醇、己醇、四氨巧喃。
[0034] 所述步骤2的碱性物质选自氨氧化钢、氨氧化钟、氨氧化裡、碳酸钢、碳酸钟或碳 酸锥；优选的碱为氨氧化钢、氨氧化钟。
[0035] 所述步骤2中，式5化合物与碱的摩尔比为1:1~20,优选的摩尔比为1:5~10。 [003引所述步骤2中，反应温度为25~120。反应时间为1~50小时；优选的反应温 度为50~10(TC，优选的反应温度为3~36小时。
[0037] -种实施方式中，得到的式6化合物经过分离纯化后与式2化合物反应得到瑞他 莫林1。
[0038] -种实施方式中，得到的式6化合物不经过分离纯化，直接与式2化合物反应得到 瑞他莫林1。
[0039] -种优选实施方式中，式6化合物不经分离纯化直接与式2化合物发生亲核取代 反应得到式1化合物瑞他莫林的方法，包括W下步骤：式5化合物水解所得式6化合物溶液 部分中和后不经分离纯化在碱性物质存在下，与式2化合物发生亲核取代反应，然后从反 应物中收集式1化合物瑞他莫林。
[0040] 所述溶剂可选自含直连或支链的C1 -C4醇、含直连或支链的C1 -巧丽、DMF(N，N-二甲基甲醜胺）、DMS0 (二甲基亚讽）、NMP(N-甲基化咯焼丽）、四氨巧喃、二氧六环、甲苯、 己腊的一种或几种；优选甲醇、己醇、四氨巧喃、丙丽。
[0041] 所述碱可选自氨氧化钢、氨氧化钟、氨氧化裡、碳酸钢、碳酸钟或碳酸锥；优选与水 解反应相同的碱。
[0042]反应温度为0~8(TC，反应时间为0. 5~30小时；优选的反应温度为20~50°C， 优选的反应温度为1~24小时；
[0043] 式2与碱的摩尔比为1 ;1~5,优选的摩尔比为1 ;2~3。
[0044]另一方面，在上述合成瑞他莫林的方法中，本发明还提供了式5化合物，所述式5 化合物为合成瑞他莫林的关键中间体；
[0045]
[004引式5化合物中R与所述式4化合物中的R相同，对应选自Cl-C3烷基、苯基、取代 苯基、予基、取代予基R为C1 -C3烷基、苯基、取代苯基、予基、取代予基。
[0047] 若无特别说明，化学式中Ms指的是甲基礙醜基（MeS化-)，实施例中的h代表小时， 化0H代表己醇；此外，本发明中其他名词缩写具有药物化学领域常规的定义。
[0048] 本发明的有益效果为：
[0049] 本发明的有益效果为：操作简便，使用便宜试剂，避免使用有莫味的己基黄原酸 盐，大大减少对环境影响，发明的制备方法中得到的通式5的化合物为固体，容易纯化，无 需柱层析，克服了已报到的制备目-巧品硫醇及瑞他莫林方法中的缺陷与不足，具有明显 的积极进步效果和实际应用价值。此外本发明最大优点是适合工业化生产。
[0050]W下通过实施例W进一步阐明本发明；应当指出，对于本技术领域的普通技术人 员，在不脱离本发明构思的前提下，还可W做出若干改进和润饰，送些改进和润饰也应视为 本发明的保护范围内。
【具体实施方式】
[00川 实施例1
[oow]制各（1R. 3s. 5S)-8-甲某-8-氮杂双环「3. 2. 11宰-3-某二乙氨某二硫代甲酸酷
[0053] 带温度计、冷凝管的500ml四口烧瓶加内-8-甲基-8-氮杂二环化2.U辛 焼-3-甲礙酸醋（20g，91. 2mmol)、化0H(200ml)，揽拌溶解后，加N，N-二己基二硫代酸钢立 水合物（30. 82g，136. 8mmol)、水（20ml)，升至50°C反应2h。将己醇减压蒸除（外温40°C)， 加水（80ml)、己酸己醋（80ml)，混合、分层、分液，水相用己酸己醋萃取化(M)。有机相合 并，Imol/LNaOH洗（20ml)，水洗（20ml)，6mol/L肥1 洗（30ml+30ml+15ml)。盐酸层合并， 冰水浴下用6mol/L化0H调抑6~7 (75ml)，析出大量固体，抽滤，滤饼水洗（20ml)，6(TC烘 7h，得 16. 5g米白色固体，收率66. 4%，216°C分解。iHNMR(400MHz，CDCl3). 5 1. 25 化H,J= 7. 2,t), 1. 78-1.86(4H,m), 1. 95-2. 05 (4H,m), 2. 28 (3H,s), 3. 16-3. 18 (2H,m), 3.68(2H,q), 3. 99 (2H,q), 4. 17-4. 26 (IH,m).ESI-MSm/z[M+H] +273. 15.
[0054] 实施例2
[00巧]制各（IR. 3s. 5S)-8-甲某-8-氮,杂双环「3. 2. 11宰-3-某二乙氨某二硫代甲