预防和/或治疗与金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、化脓性链球菌、屎肠球菌、阴沟肠杆菌 ...的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明设及对病原性细菌或酵母具有括抗活性的细菌（下文中称为"括抗细 菌"）及其作为活性成分或在医疗设备中的用途，尤其是在治疗和/或预防与运些病原性 细菌或酵母相关的定植和/或感染中的用途，所述病原性细菌或酵母属于W下属和种：金 黄色葡萄球菌（staphylococ州Saureus)、铜绿假单胞菌（Pseudomonasaeruginosa)、 化脈性链球菌（Str巧tococ州spyogenes)、尿肠球菌巧nterococcusfaecium)、阴沟 肠杆菌巧nterobactercloacae)、奇异变形杆菌（Proteusmir油ilis)、脆弱拟杆菌 度acteroidesfragilis)、表皮葡萄球菌（staphylococ州Sepidermidis)、瘦疮丙酸杆 菌（Propionibacteriumacnes)、白色念珠菌（Candidaa化icans)和/或慷釉马拉色菌 (Malassezia化；rfur)。选择对病原性细菌或酵母具有括抗性的细菌是因为它们能够抑制 病原性细菌或酵母的附着和发育和/或增殖，从而稳定和/或调解生态系统。本发明设及 意欲用于预防或治疗皮肤、伤口、粘膜和体表生长物上的感染或定植的包含一种或多种非 病原性括抗菌株的护理产品。
【背景技术】
[0002] 金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌造成某些病理病症，例如皮肤和粘膜感染、伤口 感染，尤其是慢性伤口感染（溃瘍、糖尿病伤口）、烧伤和手术伤口。运些细菌种类尤其因为 造成延迟治愈而为人所知。它们也设及其他病理病症，例如胃肠道、尿路和肺部的感染、中 耳炎或鼻窦炎。
[0003] 铜绿假单胞菌，或者称为绿脈杆菌，在某些情况下是病原性的。运些非常耐药的细 菌与其他革兰氏阴性菌一起正越来越经常地设及医院内感染。该菌株具有组织成生物膜的 能力，运使其对抗生素更加耐药。它是临床上最难治疗的细菌之一。在虚弱的（免疫抑制） 患者中死亡率达到50%。它是一种对多种杀菌剂非常耐药的广泛存在的微生物，其经常在 医院环境中，并导致实际医院菌株的出现（由于其对抗生素的耐药性）。它产生各种形式的 病理病症：眼部感染、伤口感染（尤其烧伤和手术感染）、尿路感染（尤其在导尿管之后）、 胃肠道和肺部感染（例如在支气管镜检查之后）、接种脑膜炎、败血症例如严重感染的最终 状态或在经历免疫抑制治疗的患者、白血病患者等中的并发症。它容易在免疫抑制（由于 化疗或AIDS)的个体、烧伤受害者和囊性纤维化受害者中引起系统性感染。
[0004] 金黄色葡萄球菌是葡萄球菌属中最具有病原性的种类。它造成食物中毒、化脈性 局部感染、W及在某些极端情况下造成物理性败血症（移植、屯、脏假体）。该种类被证明是 在某些位置或在某些环境下的条件致病菌。它是一种对天然纯化机制具有良好耐药性的广 泛存在的微生物。还在共生菌群中发现金黄色葡萄球菌（在15%-30%健康个体的鼻腔和 喉魄，也可W在消化道中发现少量，经常在会阴水平）。
[0005] 金黄色葡萄球菌有致病能力，尤其是在有机体中繁殖和扩散的侵袭能力，W及有 毒的能力。金黄色葡萄球菌具有极大的用于开发耐抗生素的突变体的能力（举例而言，可 W提及医院内感染主要原因之一的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，或MRSA)。
[0006] 运些病原性细菌和酵母具有在健康或免疫抑制的宿主中附着于表面，尤其是上皮 组织并W生物膜的形式发育的能力。生物膜定义为附着于生物表面（活体组织、皮肤等） 或非生物表面（惰性材料如硅氧烷或钢）且被困在有机聚合物基质内的微生物（或微生物 群落）的复杂组装物（Costedon等，1999,Dunne, 2002)。因此，运些生物膜可W是单一特 异性的，例如单一的细菌或酵母种类的化合物，或当其由几种细菌或种类组成时，它是混合 的。
[0007] 通常治疗与病原性细菌种类存在有关的感染是使用抗生素（青霉素、头抱菌素）。 然而，使用运种方法存在一些缺点：
[0008]-运些抗生素通常具有相当大的作用谱，可能造成共生菌群的不平衡，从而造成病 原性微生物的定植；
[0009] -细菌能够获得耐运些抗生素的能力；
[0010] -生物膜形式的细菌耐药性与单独的细菌相比极大增强，也称为浮游细胞。
[0011] 面对病原性微生物对抗生素具有多种耐药性的问题，迫切需要发现运种治疗的替 代方案。
[0012] 预期用W预防或治疗细菌或酵母来源感染的一种解决方案是使用对病原性种类 有括抗性的细菌株。因此使用术语细菌疗法。运些括抗菌株能够通过其代谢产生抗菌分子 和/或干扰病原性细菌和酵母的附着和/或破坏病原性细菌和酵母之间的通讯和/或具有 血管生成活性。它们还能够控制炎症（免疫调控性能）。运些细菌在皮肤、伤口、粘膜或体 表生长物的表面形成能够暂时掌控并限制病原性细菌和酵母着床的阳性生物膜。
[0013] 当感染和/或定植位于皮肤上和/或伤口里时，运尤为有利。
[0014] 运些括抗性菌株通常属于乳酸菌家族。运些菌株从各种基质（主要是粪便）中 分离。运些菌株的活性被广泛用于预防和治疗肠粘膜水平疾病，因此使用术语益生菌。在 耳、鼻、喉粘膜W及泌尿生殖道黏膜水平的其他应用也已经被描述。举例而言，可W提及 设及尿片或卫生巾的EP871 503,所述尿片或卫生巾包含具有括抗性质的选自弯曲乳杆 菌（Xactobacilluscurvatus)、植物乳杆菌（Xactobacillusplantarum)、乳酸乳球菌 化actococcuslactis)的微生物，使其能够对抗在所述吸收性物品中或在泌尿生殖区中存 在或形成的不良微生物的菌株。专利申请W0 99/53932设及用于治疗中耳炎的组合物，包 含选自血链球菌（Str巧tococ州Ssanguis)、口腔链球菌（Str巧tococ州Soralis)、和轻型 链球菌（Streptococ州Smitis)的微生物。
【发明内容】
[0015]本申请人特别关注对病原性菌株金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌具有括抗性的 困株。
[0016] 本发明的一个潜在目的还在于在皮肤、体表生长物、粘膜和/或伤口表面形成防 止或限制致病菌着床及其增殖的暂时的阳性生物膜。
[0017] 根据本发明的括抗细菌在用于设及病原性种类金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌 的病理病症中尤为有利，例如胃肠道、尿路和肺部感染、中耳炎或鼻窦炎、伤口或设及伤口、 皮肤、体表生长物或黏膜定植的病理病症。
[0018] 根据本发明的括抗细菌不仅在用于各种类型的伤口（慢性、急性、烧伤）中尤为 有利，而且在皮肤病症（例如，毛囊炎、脈瘤疮、湿疹、瘍肿、炭痘病、甲沟炎、遗传性过敏症 (atopies)、口角炎、与病毒如瘤疹病毒或水痘病毒有关的病变的重复感染）中也很有利。
[0019] 实际上，伤口是外伤之后的病变，造成皮肤损失或皮肤裂开。针对伤口的形成建立 愈合过程。
[0020] 伤口的自然愈合主要根据=个连续阶段发生，运些阶段的每一个根据精确的时间 顺序由带来修复过程进展的特异性细胞活动表征：炎症阶段、肉芽阶段（或增殖阶段）、和 瘤痕形成阶段。
[0021] 伤口愈合的速度和质量取决于受影响器官的总体病症、伤口的病因、伤口的病症 和位置、可能出现的感染，W及可能诱发愈合障碍的遗传因素。撕裂或割开的皮肤不再作为 对抗微生物的屏障，细菌于是能渗入器官，造成感染。
[0022] 细菌和酵母不可避免地存在于伤口中，运是自然定植。
[0023] 根据细菌和/或酵母的量、存在的细菌和/或酵母的种类和器官的反应，区分定 植、局部感染和感染。
[0024] 定植是在伤口内存在一定量的细菌和/或酵母而不引起炎症反应。微生物在伤口 繁殖并附着在表皮细胞上之后，在患者和其微生物菌群之间建立了平衡。微生物保持并附 着在伤口表面W形成生物膜。从定量的角度看，定植的特征是微生物的量少于1〇5个细菌 /mm3。如果细菌和/或酵母的量超过了该数量，有些作者称为关键定植，则严格来讲是在相 当多细菌和/或酵母定植存在下的局部浅表感染。运种相当多细菌和/或酵母的存在对愈 合过程的正确运行是有害的，并诱导延迟愈合。
[0025] 当细菌和/或酵母微生物的存在导致局部炎症反应W及出现带有反映由存在的 微生物引起的组织侵袭的临床体征的一般体征（存在大量微生物、细菌毒性、患者免疫防 御机制的降低）时，将使用术语"感染"。感染的特征是局部和一般临床体征。
[00%] 所述感染能够导致伤口扩大，其中暴露基本的解剖结构如初带或骨。
[0027] 细菌定植不需要特别的治疗方法，而感染需要建立局部和总体的抗菌治疗。
[0028] 在伤口的不愈合或延迟愈合中，感染通常直接或间接地是决定性因素。伤口的任 何细菌和/或酵母污染会增加炎症。
[0029] 运在中度污染（在开放性伤口的情况中是不可避免的）的情况下可能是有利的， 但在造成延迟愈合的伤口感染的情况下是有害的。
[0030] 因此，愈合的即刻并发症首先是感染，其阻止愈合过程的开始使其不能建立；当伤 口中存在的细菌和/或酵母的量妨碍了愈合过程或使伤口恶化时，该伤口被认为是受到感 染。
[0031] 在运种情况下，愈合，称为二期愈合，通常需要使用皮肤病药物和手术工具（手术 刀、刮匙等）。例如，在腿溃瘍的情况下，有必要提前用杀菌剂（例如洗必泰或己脉定）消毒 伤口并清理伤口，运通过手术作用或使用蛋白药物，例如目的是破坏污染伤口的死皮肤条 的药物去除碎片和过量分泌物。在用于治疗伤口感染的常用的活性剂中，可W提及银、铜、 奥替尼淀、舰、PHMB(聚六亚甲基双脈）和蜂蜜。
[0032] 然而，在伤口中不建议抗菌剂和/或杀菌剂。运些活性剂的功效，从其作用机制 的角度看，是短期存在的，它们被有机物灭活，它们可能对细胞成分有毒，它们是广谱的，因 此，它们不仅攻击病原性细菌，也会破坏共生菌群。而且，一定数量的细菌菌株已经对杀菌 剂/抗菌剂耐药。
[0033] 因此，需要在治疗和/或预防细菌和/或酵母引起的伤口感染或定植中有效的活 性剂，所述活性剂高效、容易使用且非侵入性。
[0034] 预期用W在皮肤、伤口、粘膜和/或体表生长物水平预防或治疗细菌来源或由酵 母引起的感染或定植的一种解决方案是使用对病原性菌株有括抗性的细菌株。运些菌株能 够通过其代谢产生抗菌分子和/或干扰病原性细菌和/或酵母的附着。运些细菌还能够在 皮肤、伤口、粘膜或体表生长物的表面短暂形成限制病原性细菌和/或酵母着床的阳性生 物膜。
[0035] 运些括抗性菌株通常属于乳酸菌家族和/或已经从人粘膜的共生菌群中分离。 运些菌株的活性被广泛用于预防和治疗肠粘膜、ENT粘膜和阴道粘膜水平的疾病。W0 96/38159、W0 00/61201、EP1 140 226、EP1 461 012 和W0 2006/01:3441 描述了所述菌 株。
[0036] 运些菌株的括抗作用归因于各种机制，例如：
[0037] -含碳和/或含氮基质的营养竞争；