吡唑酰胺的Pd-催化偶联的利记博彩app
【专利说明】化畦醜胺的Pd-催化偶联
[0001] 本发明设及用于制备下式的咪挫并[l，2-a]化晚化合物的新型方法[0002]
[000引其中
[0004]R堪C1 4-烷氧基或NR4R5,其中 [000引 R呀PR5独立地是氨或C14-烷基，或
[0006]R呀日R5与其连接的氮原子一起形成可W包括一个额外的选自氮或氧的杂原子的 饱和的4-至6-元杂环；
[0007]R2是C1 4-烷基，Cl4-烧氧幾基，面素，任选地被Cl4-烷基、Cl4-烷氧基或面素取 代的苯基，或是NR4RS,其中
[000引 R呀PR5独立地是氨或C14-烷基，或
[0009]R呀日R5与其连接的氮原子一起形成可W包括一个额外的选自氮或氧的杂原子的 饱和的4-至6-元杂环；
[0010] R3是Cl广烷基，并且
[0011]X是氮或CH。
[001引式I的咪挫并[l，2-a]化晚化合物是用于作为憐酸二醋酶（P峭抑制剂，特别作 为P呢10抑制剂的活性成分的前体或活性成分自身。PDElO抑制剂具有治疗精神病素乱例 如精神分裂症的潜力（国际专利公开文本W02012/076430)。
[0013] 根据国际专利公开文本W02012/076430(具体参见方案1，第26页）可W将公知 的酷胺形成方法应用于期望化合物的形成。例如可W在与咪挫并[l，2-a]化晚部分反应之 前用偶联剂活化化嗦甲酸衍生物或者在另一个实施方案中使化嗦甲酸的酷氯与咪挫并[1， 2-a]化晚部分反应。
[0014] 因此本发明的目的是找到可放大的并且允许W高选择性和高产率得到期望的式I 的咪挫并[l，2-a]化晚化合物的更有效的合成方法。
[0015] 可W用如下描述的本发明的方法实现运一目的。
[0016] 用于制备式I的咪挫并[l，2-a]化晚化合物的方法
[0017]
[001引其中
[001引 R堪C14-烷氧基或NR4R5,其中
[0020] R呀日R5独立地是氨原子或C1 4-烷基，或
[0021] R呀日R5,与其连接的氮原子一起形成可W包括一个额外的选自氮或氧的杂原子的 饱和的4-至6-元杂环；
[00过 R2是C1 4-烷基，Cl4-烧氧幾基，面素，任选地被Cl4-烷基、Cl4-烷氧基或面素取 代的苯基，或是NR4RS,其中
[002引 R呀PR5独立地是氨或C1 4-烷基，或
[0024] R呀日R5,与其连接的氮原子一起，形成可W包括一个额外的选自氮或氧的杂原子 的饱和的4-至6-元杂环；
[00幼 R3是C1 4-烷基，并且
[002引 X是氮或CH;
[0027] 所述方法包括式II的化挫甲酯胺衍生物
[0028] Il
[002引其中R嘴R堪如上定义的；
[0030] 与式III的咪挫并[l，2-a]化晚衍生物
[0031]
III
[003引其中R2和X是如上定义的，并且
[0033] Y表示面素，Cl4-烷基横酷氧基，单-或多面代-Cl4-烷基横酷氧基，单-或 多-Cl4-烷基苯基横酷氧基或苯基横酷氧基；
[0034] 在钮催化剂，碱和有机溶剂的存在下的反应。
[0035] 除非另有所指，W下定义用于解释和定义此处用于描述本发明的不同术语的含义 和范围。
[0036] 术语"Cl4-烷基"，单独或与其他基团组合，指一到四个碳原子的支链或直链单价 饱和脂肪控基团。可W通过基团例如甲基，乙基，正-丙基，异-丙基，正-下基，仲-下基 或叔-下基示例该术语。特别地，术语Cl4-烷基指甲基或乙基。
[0037] 术语"Cl4-烷氧基"表示连接到氧基团的如上定义的Cl4-烷基基团。可W通过基 团例如甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，异-丙氧基，正-下氧基，异-下氧基或叔-下氧基示 例该术语。特别地，术语Cl4-烷氧基指甲氧基或乙氧基。
[003引术语"Cl4-烧氧幾基"表示连接到幾基基团的如上定义的Cl4-烷氧基基团。可W通过基团例如甲氧幾基，乙氧幾基，正-丙氧幾基，异-丙氧幾基，正-下氧幾基，异-下氧 幾基或叔-下氧幾基示例该术语。特别地，术语Cl4-烧氧幾基指甲氧幾基或乙氧幾基。
[0039] 术语"Cl4-烷基横酷氧基"表示连接到横酷氧基基团的如上定义的Cl4-烷基基团。 可W通过基团例如甲基横酷氧基（甲横酷氧基）示例该术语。
[0040] 术语"单-或多面代-Cl4-烷基横酷氧基"表示其中烷基链的一个或多个氨原子被 面素原子取代的如上定义的"Cl4-烷基横酷氧基"基团。可W通过基团例如九氣下横酷氧 基（nonaflate)示例该术语。
[0041] 术语"单-或多-Cl4-烷基苯基横酷氧基"表示被Cl4-烷基基团单或多取代的苯 基横酷氧基基团。可W通过基团例如对甲苯横酷氧基示例该术语。
[0042] 术语"单-或多面代-Cl4-烷基"表示被面素原子单-或多取代的如上定义的 Cl4-烷基。该术语的例子是S氣甲基。
[004引术语"饱和的4-至6-元杂环"表示取代基R4和R5与其连接的氮原子一起形成所 述饱和的4-至6-元杂环，所述杂环可W另外含有一个额外的选自氮或氧的杂原子。该环 的例子是氮杂环下烧，赃晚，赃嗦或4-吗嘟。
[0044] 术语面素表示氣，氯，漠或舰。
[0045] 式II的化挫甲酯胺衍生物可W商业上购买或可W根据本领域技术人员熟知的方 法从相应化挫甲酸衍生物制得，例如通过用1，r-幾基二咪挫活化化挫甲酸衍生物并且用 氨随后酷胺化。可W例如按照国际专利公开文本W02012/076430(方案3,第27页）中记载 的方法制备化挫甲酸衍生物。
[004引式m的面代咪挫并[l，2-a]化晚衍生物可W商业上购买或可W根据本领域已知 的方法制得，例如，如化da等的J.Am.化em.Soc. 2009,131，15080-15081中或国际专利公开 文本W02012/076430(方案6,第29页）中记载的。
[0047] 在本发明的具体实施方案中，面代咪挫并[l，2-a]化晚衍生物具有下式
[0048] n化
[0049] 其中R2,X和Y是如上定义的。
[0050] 具体地Y表示氯，漠，舰，九氣下横酷氧基，莱氧基（mesityloxy)或对甲苯横酷氧 基。
[0051] 更具体地Y表示漠或舰并且X和R2是如上定义的。
[0052] 式II的化挫甲酯胺衍生物与式III的面代咪挫并[1，2-a]化晚衍生物的反应是 W钮催化剂，碱和有机溶剂的存在为特征的。
[0053] 钮催化剂包括钮源和下式的配体：
[0054] IV
[00财其中
[0056] R6是氨原子或C1 4-烷基；
[0057] R7和R8彼此独立地是C1广烷基；
[0058] R9和R"彼此独立地是C1 4-烷基，〔3 7-环烷基，二-(Cl4-烷基）-氨基或任选地被 Cl4-烷基或Cl4-烷氧基取代的苯基，或者
[005引 R9和R 1°-起形成下式的环：
[0060]
[0061] 配体具体地是Xanto地OS,-种式IV的化合物，其中
[006? R6是氨；
[0063] R7和R 8是甲基；
[0064] R嘴R…是苯基。
[0065] 钮源可W选自：二（二亚苄基丙酬）钮（0)，[Pd(化a)2] (二亚苄基丙酬）二钮 (0)，[Pdzclbas] (二亚苄基丙酬）二钮（0)-氯仿加成物，[PdzclbasLCHCls;乙酸钮（II)，
[PcKOAcW;乙酷丙酬钮（II)，[Pd(acac)2];二（乙腊二氯钮（II))，[PdClz(CHsCN)Z] 氣乙酸钮（II)，[Pd(OzCCFs)2];二-y-氯二巧-[(二甲基氨基）甲基]苯基-C，闲二钮 (II)，[Pd(C，N-MezNCHzI^Klz];氯化締丙基钮（II)二聚物，[Pd(締丙基）Cl2]，但特别选 自S(二亚苄基丙酬）二钮（0)，[Pdz化曰3]或S(二亚苄基丙酬）二钮（0)-氯仿加成物， [Pdzdbas].C肥I3]。
[0066] 通常通过将钮源与配体在极性质子惰性溶剂中，例如在酸类如甲基四下基酸，环 戊基甲基酸，二氧六环或四氨巧喃或在面代控例如二氯甲烧中，但特别是在四氨巧喃中，悬 浮W原位产生Pd催化剂。
[0067] 碱通常是可W选自S烷基胺例如S乙胺或二异丙基乙胺，脉类例如1,8-二氮杂 双环[5.4.0]十一碳-7-締，碱金属醇盐例如乙醇钢或乙醇钟或叔-下醇钢或叔-下醇钟， 碱金属乙酸盐例如乙酸钢的有机碱，或可W选自碱金属或碱±金属碳酸盐或碳酸氨盐例如 裡-，钢-，钟-或飽碳酸盐或碳酸氨盐，碱金属氨氧化物例如氨氧化钢，或碱金属憐酸盐或 憐酸氨盐例如钢-或钟憐酸盐或憐酸氨盐的无机碱。
[0068] 使用碳酸钟得到特别好的结果。
[0069] 理想存在的有机溶剂是极性质子溶剂或极性质子溶剂和极性非质子溶剂的混合 物。
[0070] 合适的极性质子溶剂是低级脂肪族醇例如乙醇或叔-下醇，但特别是乙醇。
[0071] 合适的极性非质子溶剂是酸类例如甲基叔下基酸，环戊基甲基酸，二氧六环或四 氨巧喃，或面代控例如二氯甲烧，但特别是四氨巧喃。更特别的有机溶剂是乙醇或乙醇和四 氨巧喃的混合物。
[0072] 通常在20°C至150°C，特别是在70°C至110°C的反应溫度下进行反应。
[0073] 在本发明的具体实施方案中，咪挫并[l，2-a]化晚具有下式
[0074]
Ib
[007引其中Ri,R2和R堪如上定义的。
[007引更具体的，
[0077]R堪C14-烷氧基或NR4R5,其中 [007引 R呀PR5独立地是C1 4-烷基，或
[0079] R呀日R5,与其连接的氮原子一起，形成可W包括一个额外的选自氧的杂原子的饱 和的4-至6-元杂环；
[0080] R2是C1 4-烧氧幾基，面素，任选地被面素取代的苯基，或是NR4R5其中
[0081] R呀日R5,与其连接的氮原子一起，形成可W包括一个额外的选自氧的杂原子的饱 和的4-至6-元杂环；
[008引 R堪C1 4-烷基，并且
[008引 X是氮原子或CH。
[0084] 甚至更具体地
[00财 R堪乙氧基或NR4r5,其中
[008引 R嘴R5是乙基或
[0087] R呀日R5,与其连接的氮原子一起，形成氮杂环下烧或4-吗嘟环；
[008引 R2是乙氧幾基，面素，任选地被面素取代的苯基，或是NR4R5其中
[008引 R呀日R5,与其连接的氮原子一起，形成4-吗嘟环；
[0090] R堪甲基，并且
[00川 X是氮原子或CH。
[0092] 可W按照本领域技术人员熟知的方法在反应完成后分离期望的产物，例如将溶剂 蒸馈除去和进一步通过在合适的