抗菌性苯酞衍生物的利记博彩app
【专利说明】抗菌性苯駄衍生物
[0001] 本发明是关于抗菌性苯献（地thalide)衍生物、含有它的医药组合物及运些化合 物在制造用于治疗细菌感染的药物中的用途。运些化合物为有效抵御多种人类及兽医病原 体的适用抗微生物剂，运样的病原体尤其包括革兰氏阳性（Gram-positive)及革兰氏阴性 (Gram-negative)需氧菌及厌氧菌及分枝杆菌。
[0002] 抗生素的集中使用已对微生物施加选择性进化压力，W产生基于遗传的抗性机 审IJ。现代医学及社会经济学行为藉由（例如）在人造关节中产生病原微生物的缓慢生长境 况，且藉由（例如）在免疫功能不全患者中支持长期宿主储集而使抗性发展的问题加剧。
[0003] 在医院环境下，日益增多的金黄色葡萄球菌（StaphyIococ州Saureus)、肺 炎链球菌（Str巧tococ州Spneumoniae)、肠球菌属巧nterococcusspp.)、肠内菌科 巧nterobacteriaceae)及绿脈杆菌（Pseudomonasaeruginosa)的菌株（主要感染源）正 变得具有多重耐药性，且因此虽非不可能，但也难W治疗：
[0004]-金黄色葡萄球菌对0-内酷胺、哇诺酬（quinolone)且目前甚至对万古霉素 (vancomycin)具有抗性；
[0005]-肺炎链球菌正变得对青霉素（penicillin)或哇诺酬抗生素且甚至对新的巨环 内醋（macroIide)具有抗性；
[0006]-肠球菌对哇诺酬及万古霉素具有抗性且0-内酷胺抗生素对抗运些菌株无效；
[0007]-肠内菌科对头抱菌素（C巧halosporin)及哇诺酬具有抗性；
[0008]-铜绿假单胞菌化aeruginosa)对0-内酷胺及哇诺酬具有抗性。
[0009]另外，愈发公认引起持续感染的微生物为如胃溃瘍或屯、脏病的严重慢性疾病的病 原体或辅因子。
[0010] 用于治疗抗二甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌（MRSA)及抗万古霉素的肠球菌 (VRE)的治疗选项的数目减少W及其在临床环境中的发病率增长使得找到消除运些病原体 的新颖方式极为需要。
[0011]WO2009/104159描述了式Al的抗菌性化合物，其包含例如与2-氧代哇嘟-1-基 部分连接的经取代的嗯挫晚酬部分：
[0012]
(Al)
[0013]WO2010/041194描述了式A2的抗菌性化合物，其包含例如与4-氧代-2, 4-二 氨-IH-化咯并巧，2, 1-ij]哇嘟-1-基部分连接的经取代的嗯挫晚酬部分：
[0014] CN 105164118 A 坑明巧 2/36页
(A2)
[0015] 本发明提供基于苯献模体（motif)的新颖抗菌性化合物（即本文所述的式I化合 物）。
[0016]1)本发明的第一实施例是关于式I化合物
[0017]
[0018]
[001引其中
[0020] R表示任选地经一或两个面素（尤其氣）取代的苯基；环戊締-1-基或环己 締-1-基；或（C2-C5)締基；且 [00川基团A及M如下：
[0022] ?A表示-NH-CH2-CH2-CH2-、-NH-CH2-CH2-NH-CO-或-CH2-NH-CO-CH2-;且
[0023]M表不
[0024]
Mi
[0025] 其中R嗦示面素巧1尤其表示氣）；
[0026] ?或A表示-CH2-CH2-NH-CO-CH2-、-CH2-CH2-CH2-NH-CO-、-CH2-CO-NH-CH2-CH2-或-CH 厂邸厂畑-邸厂邸厂；且
[0027]M表不
[0028] L/IN丄WUiUi丄丄OAWW* * *? O/OU
m2
[0029] 其中R2表示（C1-C3)烷氧基（尤其甲氧基）或面素（尤其氣）；U表示CH或N;且 V表示CH或N。
[0030]本文所提供的定义意欲一律应用于如实施例1)至13)中的任一者中所定义的式I化合物且加W必要修正，应用于整篇说明书及申请专利范围，除非另外明确陈述的定义提 供较宽或较窄定义。应充分理解术语的定义或优选定义与如本文所定义的任何或所有其他 术语的任何定义或优选定义独立地（及与其结合）定义且可替换相应术语。
[0031]单独或组合使用的术语"烷基"是指含有一至六个碳原子的饱和直链或支链控基。 术语"（Cy-Cy)烷基"（X及y各为整数）是指含有X至y个碳原子的如先前所定义的烷基。 举例而言，（C1-C4)烷基含有1至4个碳原子。烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、正下 基、异下基、仲下基及叔下基。优选为甲基及乙基。最优选为甲基。
[003引单独或组合使用的术语"烷氧基"是指烷基-0-基团，其中烷基如先前所定义。术 语"杞-Cy)烷氧基"(X及y各为整数）是指含有X至y个碳原子的如先前所定义的烷氧基。 举例而言，（Ci-Cs)烷氧基意指式（Ci-Cs)烷基-0-的基团，其中术语"（Ci-Cs)烷基"具有先 前所给意义。烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基及异丙氧基。优选为甲氧基。
[0033]单独或组合使用的术语"締基"是指含有二至五个碳原子及一个碳-碳双键的直 链或支链控链。术语"Cy)締基"(X及y各为整数）是指含有X至y个碳原子的如先前定 义的締基。举例而言，（C2-C5)締基含有二至五个碳原子。运样的締基优选连接至含双键碳 原子处的分子的其余部分。締基的实例为乙締基、丙-1-締-1-基、2-甲基丙-1-締-1-基、 下-2-締-2-基及締丙基。优选为2-甲基丙-1-締-1-基及丙-1-締-1-基。最优选为 2-甲基丙-1-締-1-基。
[0034]术语"面素"是指氣、氯、漠或舰。优选为氣及氯。对于取代基Ri、R2及为苯基的任 选地选用的R取代基，该术语优选是指氣。
[0035]表示任选地经取代的苯基的R的特定实例为苯基、2, 3-二氣-苯基、2, 4-二氣-苯 基、2, 5-二氣-苯基、3, 4-二氣-苯基、3, 5-二氣-苯基、2-氣-苯基及3-氣-苯基。优 选为苯基、2, 3-二氣-苯基、2, 5-二氣-苯基、3, 5-二氣-苯基、2-氣-苯基及3-氣-苯 基。
[0036]与菌株相关的术语"哇诺酬耐药性"、"二甲氧苯青霉素耐药性"或"万古霉素耐 药性"，当用于本文中时是指如下菌株，其分别针对环丙沙星（ciprofloxacin)、二甲氧苯 青霉素或万古霉素具有至少16mg/l的最低抑制浓度（该最低抑制浓度使用"Methods forDilutionAntimicrobialSusceptibilityTestsforBacteriathatGrow Aerobically",Approvedstandard,第7版，临床及实验室标准化委员会（化SI)文献 M7-A7,Wayne,PA,USA, 2006中所述的标准方法量测）。与菌株相关的术语"多药耐药性"当 用于本文中时是指对超过=类抗生素具有抗性的菌株。
[0037] 在本专利申请案中，由波浪线间断的键展示所绘基团的连接点。举例而言，如下绘 制的基团
[0038]
[0039] 为7-氣-2-氧代哇嘟-1-基。在含两个连接点的二价基团的情况下，例如基团A， 运样的基团自左向右读。举例而言，A表示二价基团-NH-CH2-CH2-CH2-，意指氮原子连接至 基团M，而末端亚甲基连接至苯献环。
[0040] 式I化合物在3-氧代-1，3-二氨-异苯并巧喃部分的位置1含有至少一个立体 对称中屯、。应了解在本发明范畴中包含该手性中屯、的两种绝对构型。在M表示Mi的情况 下，式I化合物在4-氧代-2, 4-二氨-IH-化咯并巧，2, 1-ij]哇嘟-1-基部分的位置1含 有至少一个其他立体对称中屯、。应了解在本发明范畴包含如W下基团Mi1及Mi2中所描绘 的两种绝对构型。另外，式I化合物可含有其他立体对称或不对称中屯、，诸如一或多个不对 称碳原子。因此，式I化合物可W立体异构体的混合物形式或优选W纯立体异构体形式存 在。可W本领域技术人员已知的方式分离立体异构体混合物。
[0041] 下文呈现本发明的各种实施例。
[0042] 2)第二实施例是关于如实施例1)的式I化合物，其中：
[0043] R表示苯基；经一或两个氣取代基取代的苯基；环戊締-1-基；环己締-1-基； 2-甲基丙-1-締-1-基或丙-1-締-1-基；且
[0044] 基团A及M如下：
[0045] ?A表示-NH-CH2-CH2-CH2-、-NH-CH2-CH2-NH-CO-或-CH2-NH-CO-CH2-;且
[0046] M表示
[0047]
MW 歲滅!-2
[0048] 其中Ri独立地表示面素巧1尤其表示氣）；
[0049] ?或A表示-CH2-CH2-NH-CO-CH2-、-CH2-CH2-CH2-NH-CO-、-CH2-CO-NH-CH2-CH2-或-C &-邸厂畑-邸厂邸厂；且
[0050] M表示
[0051]
m2
[0052]其中R2表示（C 1-C3)烷氧基（尤其甲氧基）或面素（尤其氣）；U表示CH或N;且 V表示CH或N。
[005引如第；实施例是关于如实施例1)的式I化合物，其中：
[0054] R表示苯基；经一或两个氣取代基取代的苯基；环戊締-1-基；环己締-1-基； 2-甲基丙-1-締-1-基或丙-1-締-1-基；且 [00巧]基团A及M如下：
[0056] ? A表示-NH-CH2-CH2-CH2-、-NH-CH2-CH2-NH-CO-或-CH2-NH-CO-CH2-;且
[0057] M表不
[0058]
或 M;-*
[005引其中R1表不氣；
[0060] ?或A表示-CH2-CH2-NH-CO-CH2-、-CH2-CH2-CH2-NH-CO-、-CH2-CO-NH-CH2-CH厂或-C &-邸厂畑-邸厂邸厂；且
[0061 ] M表不
[0062]
[006引其中
[0064] 餐R2表示甲氧基；U表示N ;且V表示N;或
[0065] > R2表示氣；U表示CH ;且V表示CH。
[0066] 4)另一个实施例是关于如实施例1)的化合物，其中：
[0067] A表示-CH2-CH2-NH-CO-CH2-、-CH2-CH2-CH2-NH-CO-、-CHz-CO-畑-邸2-邸厂或-CHz-CH 厂畑-邸厂邸厂；且
[0068] M表不
[0069]
m2
[0070] 其中R2表示（C 1-C3)烷氧基（尤其甲氧基）或面素（尤其氣）；U表示CH或N;且 V表示CH或N。
[007。W另一个实施例是关于如实施例1)的化合物，其中：
[0072] A表示-NH-CH2-CH2-CH2-、-NH-CH2-CH2-NH-CO-或-CH2-NH-CO-CH2-;且
[0073] M表不
[0074]
滅料效
[0075] 其中Ri独立地表示面素巧1尤其表示氣）。
[0076] 6)另一个实施例是关于如实施例1)至4)中的任一者的化合物，其中，在M表示m2 的情况下，
[0077] # R2表不甲氧基；U表不N ;且V表不N;或
[0078] ? R2表示氣；U表示CH ;且V表示CH。
[0079] 7)另一个实施例是关于如实施例1)至4)中的任一者的化合物，其中，在M表示m2 的情况下，
[0080] ? A表示-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-;且R2表示甲氧基；U表示N ;且V表示N;或
[0081] ? A表示-CH2-CH2-NH-CO-CH2-、-CH2-CH2-CH2-NH-CO-、-CH2-CO-NH-CH2-CH2-或-甜2_ 邸厂畑-邸厂邸厂；且r2表示氣;U表示CH ;且V表示CHo
[008引 8)另一个实施例是关于如实施例1)至7)中的任一者的化合物，其中R表示
[0083] >苯基或经一或两个氣取代的苯基；
[0084] >环戊締-1-基或环己締-1-基；或
[0085] ^ 2-甲基丙-1-締-1-基或丙-1-締-1-基；
[0086] 其中R优选表示苯基、2, 5-二氣苯基、3, 5-二氣苯基、2-甲基丙-1-締-1-基或环 己締-I-基。
[0087] 9)另一个实施例是关于如实施例1)至8)中的任一者的化合物，其中运样的化合 物W对映异构性富集形式存在，其中3-氧代-1，3-二氨-异苯并巧喃部分具有如式Ia中 所描绘的绝对构型：
[0088]
Ia
[0089] 10)另一个实施例是关于如实施例1)至8)中的任一者的化合物，其中运样的化合 物W对映异构性富集形式存在，其中3-氧代-1，3-二氨-异苯并巧喃部分具有如式Ib中 所描绘的绝对构型：
[0090]
Ib
[0091] 11)特定的如实施例1)的式I化合物是选自由W下组成的群：
[009引N-((R)-9-氣-4-氧代-1，2-二氨-4H-化咯并巧，2, 1-ij]哇嘟-1-基甲 基）-2- (3-氧代-5-苯基-1，3-二氨-异苯并巧喃-1-基）-乙酷胺；
[0093]6-甲氧基-4-{2-[2-(3-氧代-5-苯基-1, 3-二氨-异苯并巧喃-1-基）-乙氨 基]-乙基}-4H-化晚并巧，3-b]化嗦-3-酬；
[0094] 7-氣-1- {2- [2- (3-氧代-5-苯基-1, 3-二氨-异苯并巧喃-1-基）-乙氨基]-乙 基}-IH-哇嘟-2-酬；
[0095]N-[2- (7-氣-2-氧代-2H-哇嘟-1-基）-乙基]-2- (3-氧代-5-苯基-1, 3-二 氨-异苯并巧喃-1-基）-乙酷胺；
[0096]N- [2- (7-氣-2-氧代-2H-哇嘟-1-基）-乙基]-2- [5- (3-氣-苯基）-3-氧 代-1，3-二氨-异苯并巧喃-1-基]-乙酷胺；
[0097]N- [2- (7-氣-2-氧代-2H-哇嘟-1-基）-乙基]-2- [5- (2-氣-苯基）-3-氧 代-1，3-二氨-异苯并巧喃-1-基]-乙酷胺；
[0098] (S)-9-氣-1-[3-(3-氧代-5-苯基-1,3-二氨-异苯并巧喃-1-基）-丙氨 基]-1，2-二氨-化咯并巧，2, 1-ij]哇嘟-4-酬；
[0099] 2-[5-(2, 3-二氣-苯基）-3-氧代-1, 3-二氨-异苯并巧 喃-I-基]-N- [2- (7-氣-2-氧代-2H-哇嘟-I-基）-乙基]-乙酷胺；
[0100] 2-[5-化5-二氣-苯基）-3-氧代-1,3-二氨-异苯并巧 喃-1-基]-N- [2- (7-氣-2-氧代-2H-哇嘟-1-基）-乙基]-乙酷胺；
[0101] 2-[5-(3, 4-二氣-苯基）-3-氧代-1, 3-二氨-异苯并巧 喃-1-基]-N- [2- (7-氣-2-氧代-2H-哇嘟-1-基）-乙基]-乙酷胺；
[0102] 2-[5-(3, 5-二氣-苯基）-3-氧代-1, 3-二氨-异苯并巧 喃-1-基]-N- [2- (7-氣-2-氧代-2H-哇嘟-1-基）-乙基]-乙酷胺；
[0103] 2-(5-环戊-1-締基-3-氧代-1，3-二氨-异苯并巧喃-1-基）-N-巧-(7-氣-2-氧 代-2H-哇嘟-1-基）-乙基]-乙酷胺；
[0104] 3-氧代-5-苯基-1，3-二氨-异苯并巧喃-1-甲酸巧-(7-氣-2-氧代-2H-哇 口林-1-基）-丙基]-酷胺；
[0105] 3-氧代-5-苯基-1，3-二氨-异苯并巧喃-1-甲酸巧-(佩-9-氣-4-氧 代-1，2-二氨-4H-化咯并巧，2, 1-ij]哇嘟-1-基氨基）-乙基]-酷胺；
[0106] 1- (2- {2- [5- (2, 4-二氣-苯基）-3-氧代-1，3-二氨-异苯并巧喃-1-基]-乙氨 基}-乙基）-7-氣-IH-哇嘟-2-酬；
[0107] 2-(5-环己-1-締基-3-氧代-1，3-二氨-异苯并巧喃-1-基）-N-巧-(7-氣-2-氧 代-2H-哇嘟-1-基）-乙基]-乙酷胺；
[010引 N-巧-(7-氣-2-氧代-2H-哇嘟-1-基）-乙基]-2- [5- (2-甲基-丙締基）-3-氧 代-1, 3-二氨-异苯并巧喃-1-基]-乙酷胺；
[0109] 2- (7-氣-2-氧代-2H-哇嘟-1-基）-N-巧-(3-氧代-5-苯基-1，3-二氨-异苯 并巧喃-1-基）-乙基]-乙酷胺；
[0110] N-{2-[5-化5-二氣-苯基）-3-氧代-1,3-二氨-异苯并巧喃-1-基]-乙 基} -2- (7-氣-2-氧代-2H-哇嘟-1-基）-乙酷胺；
[0111] 5-化5-二氣-苯基）-3-氧代-1，3-二氨-异苯并巧喃-1-甲酸巧-(7-氣-2-氧 代-2H-哇嘟-1-基）-丙基]-酷胺；
[0112] 5-环己-1-締基-3-氧代-1，3-二氨-异苯并巧喃-1-甲酸巧-(7-氣-2-氧 代-2H-哇嘟-1-基）-丙基]-酷胺；
[011引N-巧-(5-环己-1-締基-3-氧代-1，3-二氨-异苯并巧喃-1-基）-乙 基]-2- (7-氣-2-氧代-2H-哇嘟-1-基）-乙酷胺；
[0114]N-巧-(5-环戊-1-締基-3-氧代-1，3-二氨-异苯并巧喃-1-基）-乙 基]-2- (7-氣-2-氧代-2H-哇嘟-1-基）-乙酷胺；
[0115]N-{2-[5-化5-二氣-苯基）-3-氧代-1,3-二氨-异苯并巧喃-1-基]-乙 基} -2- (7-氣-2-氧代-2H-哇嘟-1-基）-乙酷胺；及
[0116] 2-(7-氣-2-氧代-2H-哇嘟-1-基）-N-{2-[5-(2-甲基-丙締基）-3-氧 代-1, 3-二氨-异苯并巧喃-1-基]-乙基}-乙酷胺。
[0117] 12)因此本发明是关于如实施例1)中所定义的式I的化合物或在考虑其各自依附 性下是关于进一步受实施例2)至11)中的任一者的特征限制的运样的化合物；是关于其医 药学上可接受的盐