用于合成手性犬尿氨酸化合物的方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2013年3月14日提交的美国临时专利申请第61/785, 807号的优 先权，其全部内容结合于此作为参考。
技术领域
[0003] 本发明设及用于合成包括手性犬尿氨酸化合物和相关化合物的化合物的方法。 技术背景
[0004] 犬尿哇嘟酸是具有抗惊厥和神经保护性能的代谢相关的脑成分（Stone,T. W.;化armacol.Rev. 1993, 45, 309-379)。已经对犬尿哇嘟酸和其犬尿氨酸前体的各 种衍生物的生物活性进行 了研究（Camacho,E.etal.J.Med.Chem. 2002, 45, 263-274 ; Varasi,M.etal.Eur.J.Med.Chem. 1996, 31, 11-21 ；Salituro,F.G.etal.J.Med. 化em. 1994, 37, 334-336)。犬尿氨酸化合物在体内转化为犬尿哇嘟酸。
[0005]Sali化ro等人所描述的对映选择性合成用于g数量的k4-氯犬尿氨酸的合成 (Salituro,F.G.etal.J.Med.Chem. 1994, 37, 334-336)。运种合成由于诸如S甲基氯化锡、 氨化钢和叔下基裡的试剂的使用和某些构造块的可得性的缺乏而导致对于扩大更大制造 规模是不切实际的。
[0006] 4-氯犬尿氨酸的外消旋合成报道于Varasietal.Eur.J.Med. 化em. 1996, 31，11-21。然而，通过非对映体盐的结晶分离对映体的实验均未成功，由于低溶 解度，通过制备HPLC的分离也基本上没有成功。
[0007] 需要使用市售试剂方便地合成手性犬尿氨酸和相关化合物，它不需要使用有毒的 或高反应性的试剂或广泛的纯化技术。需要适于大规模制备并且能够W高化学纯度和高手 性纯度产生手性犬尿氨酸和相关化合物的合成。
[0008] 本文引用的所有的出版物、专利和专利申请的全部内容结合于此作为参考用于所 有目的。
【发明内容】
[0009] 提供了用于合成包括手性犬尿氨酸化合物和相关化合物的化合物的方法。在具体 实施例中，提供了用于合成k4-氯犬尿氨酸的方法。在某些实施例中，该合成有利地使用 了市售试剂并且避免了使用有毒的或高反应性的试剂或广泛的纯化技术。在某些实施例 中，提供了适用于大规模制备并且能够W高化学纯度和高手性纯度产生包括手性犬尿氨酸 化合物和相关化合物的化合物的合成。
[0010] 在一个实施例中，本发明提供了制备式I的化合物或其药学上可接受的盐、多晶 型物、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体的方法：
[0011]
[0012] 其中每个R独立地选自由氨、面素、烷基和取代的烷基组成的组；和 [001引 其中n= 0-4;
[0014] 该方法包括：
[0015] a)在=面化侣和=面化棚的存在下用氯乙腊酷化式II的苯胺化合物，W得到式 III的酷化苯胺化合物：
[0016]
[0017] b)用乙酷氨基丙二酸二乙醋烷基化式m的酷化苯胺化合物，W得到式IV的二乙 醋化合物：
[0018]
[0019] C)对式IV的二乙醋化合物脱簇，W得到式V的酷化犬尿氨酸化合物：
[0020]
[0021] d)用酶溶解式V的酷化犬尿氨酸化合物，得到式I的化合物：
[0022]
[0023] 在一些实施例中，该酶是来自蜂蜜曲霉（Aspergillusmelleus)的酷基转移酶I。 在其他实施例中，产生至少IOg式I的化合物。在其他实施例中，产生至少100g式I的化合 物。在其他实施例中，产生至少500g式I的化合物。在其他实施例中，酷化步骤a)包括将 氯乙腊加入在0至l〇°C的第一溫度的苯胺化合物II、=面化棚和=面化侣的甲苯溶液中， 之后加热到55°C至6(TC的第二溫度。在其他实施例中，在碱金属盐的存在下进行烷基化步 骤b)。在其他实施例中，碱金属盐是舰化钢。
[0024] 在另一个实施例中，本发明提供了制备式Ia的化合物的方法：
[00巧]
[0026] 该方法包括：
[0027]a)在=面化侣和=面化棚的存在下用氯乙腊酷化3-氯苯胺（IIa),W得到 1-(2-氨基-4-氯-苯基）-2-氯乙酬（IIIa):
[0028]
[0029]b)用乙酷氨基丙二酸二乙醋烷基化1-(2-氨基-4-氯-苯基）-2-氯乙酬（Ilia)， W得到2-乙酷氨基-2-[2-(2-氨基-4-氯-苯基）-2-氧-乙基]-丙二酸二乙醋（IVa):
[0030]
[0031]c)对2-乙酷氨基-2- [2- (2-氨基-4-氯-苯基）-2-氧-乙基]-丙二酸二乙醋 (IVa)脱簇，W得到2-乙酷氨基-4- (2-氨基-4-氯-苯基）-4-氧-下酸（Va):
[003引
W及
[0033] d)用酶溶解2-乙酷氨基-4-(2-氨基-4-氯-苯基）-4-氧-下酸（Va)W得到式 Ia的化合物：
[0034]
[0035]在一些实施例中，该酶是来自蜂蜜曲霉的酷基转移酶I。在其他实施例中，产生至 少IOg式Ia的化合物。在其他实施例中，产生至少100g式Ia的化合物。在其他实施例中， 产生至少500g式Ia的化合物。在其他实施例中，酷化步骤包括将氯乙腊加入在0至10°C 的第一溫度的3-氯苯胺、=面化棚和=面化侣的甲苯溶液中，之后加热到55°C至60°C的第 二溫度。在其他实施例中，在碱金属盐的存在下进行烷基化步骤。在其他实施例中，碱金属 盐是舰化钢。
【具体实施方式】
[0036]本发明提供了制备包括手性犬尿氨酸化合物和相关化合物的化合物的方法。
[0037]
[0038] 术语"烷基"包括饱和脂肪族基团，包括直链、支链、环状基团及其组合。烷基的实 例包括但不限于诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、下基、正下基、异下基、仲下基、叔下基、戊 基、正戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、新戊基、环丙基、环下基、环 戊基、环己基和金刚烷基的基团。环烷基可W由一个环组成，包括但不限于诸如环庚基的基 团，或由多个稠环组成，包括但不限于诸如金刚烷基或降冰片基的基团。
[0039]"取代的烷基"包括被一个或多个取代基取代的烷基，包括但不限于诸如面素（氣、 氯、漠和舰）、烷氧基、酷氧基、氨基、径基、琉基、簇基、节氧基、苯基、苄基、氯基、硝基、硫代 烷氧基、甲醒、烧氧幾基和甲酯胺的基团，或可被保护基团适当保护（如果对于本发明的目 的是必要的）的功能性。取代的烷基的实例包括但不限于-CFs.-CFzCFsW及其他全氣和全 面基团；-CHz-OH;-邸2邸2邸(畑2)邸3等。
[0040] 本文所用的术语"面素"、"面化物"或"面基"包括Vila族元素（1990国际理论和 应用化学联合会（IUPAC)周期表中的第17族元素，无机化学的IUPAC命名法，1990年推荐） 并且包括氣、氯、漠和舰取代基。
[0041] 化合物
[0042] 使用本文公开的方法可W合成包括手性犬尿氨酸化合物和相关化合物的各种化 合物。在一些实施例中，可化合成式I的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、水合物、 溶剂化物、互变异构体或立体异构体：
[0043]
[0044] 其中每个R独立地选自由氨、面素、烷基和取代的烷基组成的组；和
[0045]其中n= 0至4。
[0046]当你示出手性中屯、时，任何立体异构体均在本发明的范围内。当公开（巧异构体 时，相应的（R)异构体在本发明的范围内。当公开（L)异构体时，相应的值）的异构体在本 发明的范围内。当公开（R)异构体时，相应的（巧异构体在本发明的范围内。当公开值） 异构体时，相应的（L)异构体在本发明的范围内。
[0047]在具体的实施例中，化合物是k4-氯犬尿氨酸（Ia),其化学名称还被称为 (S) -2-氨基-4- (2-氨基-4-氯苯基）-4-氧下酸：
[0048]
[0049]当本文描述了化合物时，也预期其所有立体异构体，包括非对映体和对映体W及 立体异构体的混合物，包括但不限于外消旋混合物。
[0050] 本发明的一些化合物可W显示为多晶型。本发明的范围包括根据本发明的化合物 的所有多晶型形式。
[0051] 制备方法
[0052] 提供了制备化合物的方法，例如式I的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、 水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构：
[0053]
[0054] 其中每个R独立地选自由氨、面素、烷基和取代的烷基组成的组；和 [00巧]其中n= 0至4。
[0056] 还提供了一种制备化合物的方法，例如式I的化合物或其药学上可接受的盐、多 晶型物、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体：
[0057]
[005引其中每个R独立地选自由氨、面素、烷基和取代的烷基组成的组；和
[0059]其中n= 0-4;
[0060] 该方法包括：
[0061] a)在S面化侣和S面化棚的存在下用氯乙腊酷化式II的苯胺化合物，W得到式 III的酷化苯胺化合物：
[0062]
[0063]b)用乙酷氨基丙二酸二乙醋烷基化式III的酷化苯胺化合物，W得到式IV的二乙 醋化合物：
[0064]
[0065]c)对式IV的二乙醋化合物脱簇，W得到式V的酷化犬尿氨酸化合物：
[0066] 和 9:
[0067]d)用酶溶解式V的酷化犬尿氨酸化合物，W得到式I的化合物：
[0068]
[0069] 也预期式I的化合物的R对映体。
[0070] 在一个示例性实施例中，该酶是来自蜂蜜曲霉的酷基转移酶I。然而，具有相似功 能、酶活性的其它酷基转移酶是本领域技术人员知晓的。
[0071] 在另一实施例中，使用所公开的方法产生至少IOg式I的化合物。在另一实施例 中，使用所公开的方法产生至少100g式I的化合物。在特定实施例中，使用所公开的方法 产生至少500g式I的化合物。可选地或额外地，总收率为至少50%或W上。
[0072] 在另一实施例中，通过将氯乙腊加入到溫度在约0至10°C的苯胺（II)、S面化棚 和=面化侣的甲苯溶液中，之后将反应混合物加热到约55°C至60°C的溫度来进行酷化步 骤。
[0073] 在另一实施例中，在碱金属盐的存在下进行烷基化步骤。运种盐的实例是钢或钟 的氯盐、漠盐和舰盐。在优选的实施例中，碱金属盐是舰化钢。
[0074] 在另一实施例中，提供了制备式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、 水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体的方法：
[00巧]
3
[0076] 该方法包括：
[0077]a)在=面化侣和=面化棚的存在下用氯乙腊酷化3-氯苯胺（Ila)，W得到 1-(2-氨基-4-氯-苯基）-2-氯乙酬（IIIa):
[0078]
[0079]b)用乙酷氨基丙二酸二乙醋烷基化1-(2-氨基-4-氯-苯基）-2-氯乙酬（Ilia)， W得到2-乙酷氨基-2-[2-(2-氨基-4-氯-苯基）-2-氧-乙基]-丙二酸二乙醋（IVa):
[0080]
[0081]C)对2-乙酷氨基-2- [2- (2-氨基-4-氯-苯基）-2-氧-乙基]-丙二酸二乙醋 (IVa)脱簇，W得到2-乙酷氨基-4- (2-氨基-4-氯-苯基）-4-氧-下酸（Va):
[008引
W及
[0083] d)用