1,3,5-三嗪类衍生物及其制备方法和抗肿瘤用图
【技术领域】
[0001] 本发明属药物化学技术领域，1，3, 5-三嗪类衍生物及其制备方法，还涉及该类衍 生物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 癌症严重威胁着人类的生命和健康，是人类最主要的死亡原因之一，治疗难度极 大。20世纪后期以来癌症发病率一直呈上升趋势，且患者呈现低龄化趋势。据世界卫生组 织统计，全球每年死于癌症的病人约有500万，预测至2020年将有2000万新发癌症病例， 其中死亡人数将达1200万。近一个世纪以来，癌症的药物治疗取得了显著成绩，开发出了 几十种抗肿瘤药物，有效地延长了患者的生命或提高了患者的生存质量，但大多数药物为 细胞毒药物，选择性不高且存在耐药性问题。因此抗肿瘤的药物研究和开发仍面临巨大挑 战，抗肿瘤药物的研究依然是医药领域的重要任务之一。为了提高肿瘤治疗的疗效，取得新 的突破性进展，药学家必须更加深入的研究肿瘤发生发展的机制，从而发现抗肿瘤作用新 的靶点，并以此为突破口，设计新的更加有效的药物。
[0003] 最近，越来越多的研究表明，PI3K(磷脂酰肌醇三磷酸激酶）通路是癌症中被激活 的信号通路之一，与肿瘤的发生发展、肿瘤细胞周期改变相关，使用PI3K抑制剂，阻断这一 通路将会成为癌症治疗的一个很有前景的策略。
[0004] 本发明人设计并合成了一系列新的1，3, 5-三嗪类衍生物。经过体外活性筛选，表 明该类化合物具有抗肿瘤活性。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在与提供1，3, 5-三嗪类衍生物及其制备方法。本发明还提供上述 化合物的细胞水平及靶点水平的活性筛选结果及其抗肿瘤应用。
[0006] 本发明涉及结构如通式I所示的化合物，包括其药学上可接受的盐，通式I如 下：
[0008] 其中，[0009] &和R2相同或不同，分别独立地选自氢、（C烷基、（C3_C 7)环烷基、（C2_C1Q)烯
[0007] 基和（C2-C1(])炔基，它们可以被1-3个相同或不同的R3任选取代；
[0010] 或&和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所 述杂环基和杂芳基可以任选被1-3个相同或不同的R4取代；
[0011] 除了 &和R2所连接的氮原子外，所述杂环基和杂芳基可以任选含有1-4个选自N、 0和S的杂原子，所述杂环基还可以任选包括1或2个碳碳双键或叁键，
[0012] R3、心为（C「C4)烷基、（CfC4)烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基、（CfQ。）酯基；
[0013] 本发明优选涉及如下结构的化合物及其药学上可接受的盐：
[0014] 其中，
[0015] &和R2相同或不同，分别独立地选自氢、（C「C4)烷基、（C3_C7)环烷基、（C2_C4)烯 基和（C2_C4)炔基，它们可以被1-3个相同或不同的R3任选取代；
[0016] 或&和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所 述杂环基和杂芳基可以任选被1-3个相同或不同的R4取代；
[0017] 除了札和1?2所连接的氮原子外，所述杂环基和杂芳基可以任选含有1-4个选自N、 〇和S的杂原子；
[0018] R3、心为（C「C4)烷基、（CfC4)烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基、（CfCi。）酯基；
[0019] 本发明还优选涉及如下结构的化合物及其药学上可接受的盐：
[0020] 其中，
[0021] &和1?2相同或不同，分别独立地选自氢、（C「C4)烷基，它们可以被1-3个相同或 不同的R3任选取代；
[0022] 或&和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所 述杂环基和杂芳基可以任选被1-3个相同或不同的R4取代；
[0023] 除了札和1?2所连接的氮原子外，所述杂环基和杂芳基可以任选含有1-4个选自N、 〇和S的杂原子；
[0024] R3、心为（C「C4)烷基、（Q-Q)烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基、扣-。）酯基；
[0025] 本发明还优选涉及如下结构的化合物及其药学上可接受的盐：
[0026] 其中，
[0027] 札和R2相同或不同，分别独立地选自氢、（Ci-Q)烷基、羟基取代的（Q-Q)烷基；
[0028] 或氏和R2与和它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、4-哌啶酮基、4-羟基哌啶 基、咪唑基、哌啶基、4-甲基哌啶基、3-甲基哌啶基、2-甲基哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基；
[0029] 本发明优选涉及如下结构的化合物及其药学上可接受的盐：
[0030] 札和r2相同或不同，分别独立地选自氢、（c「c4)烷基，羟乙基；
[0031] 或氏和R2与和它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、4-哌啶酮基、4-羟基哌啶 基、咪唑基、哌啶基、4-甲基哌啶基、3-甲基哌啶基、2-甲基哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基。
[0032] 本发明还优选涉及如下结构的化合物及其药学上可接受的盐：
[0033] 其中，
[0034] 当&和R2相同时，均为乙基；
[0035] 当札和R2不同时，RdR2独立地为氢、羟乙基；
[0036] 或氏和R2与和它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、4-哌啶酮基、4-羟基哌啶 基、咪唑基、哌啶基、4-甲基哌啶基、3-甲基哌啶基、2-甲基哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基。
[0037] 本发明通式I化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药优选以下 化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
[0038] M-01 :1-{4-[4-(4-(2-(二氟甲基）-lH_ 苯并[d]咪唑-1-基）_6_ 吗啉 基-1，3, 5-三嗪-2-基]哌嗪-1-基} -2-吗啉基-1-酮；
[0039] M-02 :1-{2-[4-(4-(2-(二氟甲基）-lH_ 苯并[d]咪唑-1-基）_6_ 吗啉 基-1，3, 5-三嗪-2-基）哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}哌啶-4-酮；
[0040] ]\1-03:1-{4-[4-(2-(二氟甲基）-111-苯并[(1]咪唑-1-基）-6-吗啉基-1，3,5-三 嗪-2-基]哌嗪-1-基} -2- (4-羟基哌啶-1-基）乙-1-酮；
[0041] ]\1-04:1-{4-[4-(2-(二氟甲基）-111-苯并[(1]咪唑-1-基）-6-吗啉基-1，3,5-三 嗪-2-基]哌嗪-1-基} -2- (1H-咪唑-1-基）乙-1-酮；
[0042] ]\1-05:1-{4-[4-(2-(二氟甲基）-111-苯并[(1]咪唑-1-基）-6-吗啉基-1，3,5-三 嗪-2-基]哌嗪-1-基}-2-((2-羟基乙基）氨基）乙-1-酮；
[0043] ]\1-06:1-{4-[4-(2-(二氟甲基）-111-苯并[(1]咪唑-1-基）-6-吗啉基-1，3,5-三 嗪-2-基]哌嗪-1-基} -2- (2-(哌啶-1-基））乙-1-酮；
[0044] ]\1-07:1-{4-[4-(2-(二氟甲基）-111-苯并[(1]咪唑-1-基）-6-吗啉基-1，3,5-三 嗪-2-基]哌嗪-1-基}-2-(4-甲基哌啶-1-基）乙-1-酮；
[0045] ]\1-08:1-{4-[4-(2-(二氟甲基）-111-苯并[(1]咪唑-1-基）-6-吗啉基-1，3,5-三 嗪-2-基]哌嗪-1-基}-2-(3-甲基哌啶-1-基）乙-1-酮；
[0046] ]\1-09:1-{4-[4-(2-(二氟甲基）-111-苯并[(1]咪唑-1-基）-6-吗啉基-1，3,5-三 嗪-2-基]哌嗪-1-基}-2-(2-甲基哌啶-1-基）乙-1-酮；
[0047] ]\1-10:1-{4-[4-(2-(二氟甲基）-111-苯并[(1]咪唑-1-基）-6-吗啉基-1，3,5-三 嗪-2-基]哌嗪-1-基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙-1-酮；
[0048] ]\1-11:1-{4-[4-(2-(二氟甲基）-111-苯并[(1]咪唑-1-基）-6-吗啉基-1，3,5-三 嗪-2-基]哌嗪-1-基}-2-(二乙基氨基）乙-1-酮；
[0049] 而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，
[0050] 本发明中上式I 1，3, 5-三嗪类衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。其中药 学上可接受的盐系指化合物与酸成盐，包括无机酸和有机酸；与碱成盐，碱为碱金属的氢氧 化物。与酸形成的可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优 选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙 酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
[0051] 此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式I的衍生 物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下（例如通过 代谢、溶剂分解或另外的方式）被转化成相应的生物活性形式。
[0052] 本发明可以含有上式I的1，3, 5-三嗪类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物 或溶剂化物作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋形剂混合制备成组合物，并制备成 临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋形剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅 助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成份