含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及索拉非尼衍生物，具体地指一种含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物 及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤是一种严重危害人类生命健康的疾病，随着环境污染等外界因素的变 化，全世界癌症发病人数正在逐年上升，据世界卫生组织（WHO)统计，目前全世界每年约诊 断出1000万肿瘤患者，700万人死于由肿瘤引起的相关疾病，因此恶性肿瘤已成为仅次于 心血管疾病的人类第二类大杀手。
[0003]索拉非尼（Sorafenib，BAY43-9006，商品名 Nexevar)是拜尔和 Onyx PHarmaceuticals公司开发的一种新型的的双芳基脲类小分子口服多祀点受体酪氨酸激 酶抑制剂，分别于2005年12月和2007年10月被美国FDA快速审批用于治疗晚期肾细胞 癌和晚期肝癌。它具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制Ras/Raf/MEK信号转导通路直 接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子（PDGF)受体而阻断肿瘤 新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。在体外研究中发现索拉非尼还可以作用于 c-Kit、Flt-3和RET等多种酪氨酸激酶。该药是近10多年来世界上被批准用于治疗晚期 肾癌的第一个新药，也是医疗界第一次找到能够延长晚期肝癌患者生命的药物。
[0004] 近几年，索拉非尼衍生物及相关报到急剧增加。其中，BMS-794833,作为Met/ VEGFR2双重抑制剂，其IC 5。分别为1. 7nM/15nM，目前处于临床I期。其与索拉非尼的主 要区别在于双芳基脲部分，BMS-794833是将双芳基脲用苯基氧代四氢吡啶酰胺替换， 用氨基吡啶替换吡啶N-甲基甲酰胺。Cabozantinib(XL 184，BMS_907351) (Mol.Cancer Ther. 2011，10, 2298.)是一种有效的VEGFR2抑制剂，，在无细胞试验中IC5。为0. 035nM， 也能有效抑制 c-Met、Ret、Kit、Flt-1/3/4、Tie2 和 AXL，IC5。分别为 1. 3nM，4nM，4. 6nM， 12nM/ll. 3nM/6nM，14. 3nM和7nM。其是将索拉非尼的吡啶环用喹啉替代，用N'，N-二苯基 环丙烷-1，1-二甲酰胺替换索拉非尼的双芳基脲结构得到。Foretinib(GSK 1363089)是一 种ATP竞争性的HGFR和VEGFR抑制剂，对Met和KDR作用最强，在无细胞试验中IC5。分别 为 0. 4nM 和 0. 9nM。对 Ron，Flt-1/3/4, Kit，PDGFRa / 0 和 Tie-2 作用效果稍弱，对 FGFR1 和EGFR几乎没有抑制活性。目前处于临床II期。其与Cabozantinib的主要区别在于喹啉 环侧链以及苯氧基上是否有卤素。Sorafenib，BMS-794833,Cabozantinib，Foretinib结构 见式一。
[0005]
[0006] 本发明中，我们以索拉非尼为先导化合物，将双芳基脲用苯基吡啶酰胺或嘧啶酰 胺替换，设计合成一系列含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物，其具有良好的抗肿瘤作用， 大部分化合物具有与索拉菲尼相当的抗肿瘤活性，部分化合物的生物活性优于索拉菲尼， 具有潜在的开发价值，有望开发出候选抗肿瘤化合物。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的就是要克服现有技术所存在的不足，提供一种含联芳基酰胺结构的 索拉非尼衍生物及其制备方法和应用。
[0008] 为实现上述目的，本发明提供一种如通式所示的含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍 生物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，通式如下：
[0009]
[0010] 其中：
[0011] R为1~4个相同或不同的选自氢或卤素的取代基；
[0012] A环为6元杂环，其中X、Y、Z、W、M独立地为C、N、0或S，A环上任意位置被芳环或 杂环Ar取代；
[0013] Ar为苯基、萘基、5~10元杂芳基、5~10元饱和或部分饱和的杂环基，所述苯基、 萘基、杂芳基和杂环基含有1~3个选自0、N和S的杂原子，且Ar任选1~4个相同或不 同的R 1取代；
[0014] R1选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、 Q~C4)烷基、C3~C6环烷基、Ci~C 4烯基、Ci~C4炔基、Cl~(：4烷氧基、(^~(：4烷硫基、 稀丙基、（2-甲基）稀丙基、Ci~C 4烷氧基甲基、C C 4烷基醜基或C C 3亚烷基二氧基 的取代基。
[0015] 本发明优选涉及如上述通式的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水 合物、溶剂化物或前药，其中：
[0016] R选自氢、氟、氯、溴或碘；
[0017] 父、丫、2、￥、]?独立地为（：或1
[0018] Ar为苯基、5~10元杂芳基，所述苯基和杂芳基含有1~3个选自0、N和S的杂 原子，且Ar任选1~4个相同或不同的&取代；
[0019] R1选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、 C!~C 4烷基、C 3~C 6环烷基、C C 4烯基、C C 4炔基、C C 4烷氧基、C C 4烧硫基、 稀丙基、（2-甲基）稀丙基、Ci~C 4烷氧基甲基、C C 4烷基醜基或C C 3亚烷基二氧基 的取代基。
[0020] 本发明优选涉及如上述通式的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水 合物、溶剂化物或前药，其中：
[0021] R选自氢或氟；
[0022] 父、丫、2、1、]?独立地为(：或1
[0023] Ar为苯基、5~10元杂芳基，所述苯基和杂芳基含有1~3个选自0、N和S的杂 原子，且Ar任选1~4个相同或不同的&取代；
[0024] R1选自自氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯 基、甲基、乙基、叔丁基、丙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、 乙氧基甲基、异丙氧基甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基或环丙酰基。
[0025] 本发明如上述通式的化合物，其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶 剂化物或前药选自下列化合物中的一种，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
[0026] N-(4-(2_(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）_4_对氯苯基吡啶酰胺、
[0027] N-(4-(2_(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）_4_对甲苯基吡啶酰胺、
[0028] N-(4-(2_(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）_4_苯基吡啶酰胺、
[0029] N-(4-(2_(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）_4_对氟苯基吡啶酰胺、
[0030] N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）-4-对甲氧基苯基吡啶酰 胺、
[0031] N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）-4-(3-氟苯基）吡啶酰胺、
[0032] N- (4- (2-(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）-4- (4-叔丁基苯基）吡啶 酰胺、
[0033] N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）-4-(2, 4-二甲基苯基）吡 啶酰胺、
[0034] N-(4-(2_(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）_4_对三氟甲基苯基吡啶酰 胺、
[0035] N- (4- (2-(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）-4- (2, 4-二氟苯基）吡啶 酰胺、
[0036] N-(4-(2_(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）_4_对甲基苯基嘧啶-2-甲 酰胺、
[0037] N-(4-(2_(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）_4_苯基嘧啶-2-甲酰胺、
[0038] N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）-4-对硝基苯基嘧啶-2-甲 酰胺、
[0039] N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）-4-(3-氯苯基）嘧啶-2-甲 酰胺、
[0040] N-(3-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）-4-(2, 4-二氟苯基） 吡啶酰胺、
[0041] N-(3-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）-4-对甲苯基吡啶酰 胺、
[0042] N-(3-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）-4-(4-叔丁基苯基） 吡啶酰胺、
[0043] N-(3-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）-4-对三氟甲基苯基 吡啶酰胺、
[0044] N-(3_氟_4-(2-(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）_4_苯基吡啶酰胺、
[0045] N-(2, 6-二氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）-4-苯基吡啶酰 胺、
[0046] N-(2, 6-二氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）-4-对氟苯基吡 啶酰胺、
[0047] N-(2, 6-二氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）-4-对甲苯基吡 啶酰胺、
[0048] N-(2, 6-二氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）-4-(3-氟苯基） 吡啶酰胺、
[0049] N-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）-4-(2, 4-二甲基苯 基）吡啶酰胺、
[0050] N-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）-4_苯基吡啶酰胺、
[0051] N-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）-4-对甲苯基吡啶酰 胺、
[0052] N-(4-(2_(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）_6_苯基嘧啶-4-甲酰胺、
[0053] N-(4-(2_(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）_6_对甲苯基嘧啶-4-甲酰 胺、
[0054] N-(4-(2_(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）_6_对甲氧基苯基嘧 啶-4-甲酰胺、
[0055] N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）-6_对氯苯基嘧啶-4-甲酰 胺、
[0056] N-(4-(2_(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）_6_对乙基苯基嘧啶-4-甲 酰胺、
[0057] N-(4-(2_(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）_5_对氯苯基吡啶酰胺、
[0058] N-(4-(2_(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）_5_对甲苯基吡啶酰胺、
[0059] N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）-5-苯基吡啶酰胺、
[0060]N-(4-(2_(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）_5_对氟苯基吡啶酰胺、
[0061] N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）-5-对甲氧基苯基吡啶酰 胺。
[0062] 本发明如上述通式的化合物，其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶 剂化物或前药优选下列化合物中的一种，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
[0063] N-(4-(2_(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）_4_对甲基苯基嘧啶-2-甲 酰胺、
[0064] N-(4-(2_(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）_4_苯基嘧啶-2-甲酰胺、
[0065] N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）-4-对硝基苯基嘧啶-2-甲 酰胺、
[0066] N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）-4-(3-氯苯基）嘧啶-2-甲 酰胺、
[0067] N-(4-(2_(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）_6_苯基嘧啶-4-甲酰胺、
[0068] N-(4-(2_(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）_6_对甲苯基嘧啶-4-甲酰 胺、
[0069] N-(4-(2_(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）_6_对甲氧基苯基嘧 啶-4-甲酰胺、
[0070] N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）-6_对氯苯基嘧啶-4-甲酰 胺、
[0071] N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）-6_对乙基苯基嘧啶-4-甲 酰胺。
[0072] 下面的合成路线描述了本发明的上述通式的含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生 物的制备，所有的原料都是通过路线1中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟 知的方法制备的或者可商购。本发明全部最终含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物都是通 过路线1中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术 人员熟知的。路线1中应用的全部可变因数如下文的定义。
[0073]
[0074] 路线1目标化合物的合成路线
[0075] 按照本发明的上述通式的含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物，可按照路线1 方法由