HMG-CoA还原酶抑制剂及其中间体的制备方法
【专利说明】
[0001] 本申请要求2010年7月1日提交的韩国专利申请10-2010-0063604的优先权；本 申请是国际申请日为2011年6月30日的中国专利申请No. 201180032793X的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及用新的中间体制备HMG-CoA还原酶抑制剂的方法。本发明还涉及新的 中间体及其制备方法。
【背景技术】
[0003] 已知HMG-CoA还原酶抑制剂如瑞舒伐他汀钙、氟伐他汀钠、匹伐他汀钙是用于降 低LDL-胆固醇和甘油三酯水平的药物（例如，EP0521471、US5354772、EP0304063等）。瑞 舒伐他汀钙的化学名称为E-7-[2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基）-4-(4_氟苯基）-6_异丙 基-嘧啶-5-基]_(3R，5S)_3, 5-二羟庚-6-烯酸1/2钙盐。氟伐他汀钠的化学名称为 (3R，5S，6E)-7-[3-(4-氟苯基）-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3, 5-二羟庚-6-烯酸钠盐。 匹伐他汀钙的化学名称为（3R，5S，6E) -7- [2-环丙基-4- (4-氟苯基）喹啉-3-基]-3, 5-二 羟庚-6-烯酸1/2钙盐。它们分别具有以下式la(瑞舒伐他汀钙）、式lb(氟伐他汀钠）和 式lc(匹伐他汀钙）的化学结构。
[0004] 〈式la>
[0005]
[0006] 〈式lb>
[0007]
[0008] 〈式lc>
[0009]
[0010] 例如，EP0521471公开了一种制备瑞舒伐他汀或其盐的方法。EP0521471描述的方 法涉及通过维蒂希（Wittig)反应制备含酯键的化合物，并在还原条件下采用极低温制备 含二羟基的中间体。并且该方法涉及通过水解含二羟基的中间体制备瑞舒伐他汀钠盐，将 钠盐转化成其钙盐。在该方法中，含酯键的化合物和含二羟基的中间体均为液体形式，需要 用硅胶柱色谱纯化以除去反应中产生杂质，使该方法不适于大规模工业化生产。因为用于 制备含二羟基的中间体的还原反应应该在极低温度下进行且还需要用易爆和有毒性的二 乙基甲氧基硼烷和硼氢化钠，所以很难将该方法应用于大规模工业化生产。
[0011] 作为制备瑞舒伐他汀钙的改进方法，W02000/049014公开了一种涉及经霍纳 尔-埃蒙斯（Horner-Emmons)反应制备含叔丁酯键的化合物的方法；在酸性条件下脱保 护所述保护基以获得含二醇的中间体；在碱性条件下水解中间体以获得瑞舒伐他汀钠 盐；通过转化为瑞舒伐他汀甲基胺盐来纯化钠盐，随后过滤，转化为瑞舒伐他汀钙。并且， TO2008/044243公开了用具有烷基取代的胺基（aminemoiety)的含酰胺键化合物代替含 叔丁酯键的化合物，制备瑞舒伐他汀钙的方法。
[0012] 同时，W02005/042522公开了一种从含酯键化合物经含内酯环的中间体制备瑞舒 伐他汀钙的方法。然而，根据W02005/042522，为了从含酯键的化合物制备含内酯环的中间 体，该方法需要（1)酸性条件下水解以脱保护羟基保护基，（2)碱性条件下（例如用氢氧化 钠）进行再水解以水解酯键，以及（3)用严格的条件（即在105°C)在酸性条件下环化。因 此，为了制备含内酯环的中间体，需要进行多个步骤，包括严格条件下的环化，使该方法不 适于大规模工业化生产。
【发明内容】
[0013] 技术问题
[0014] 本发明提供一种用具有私-N-O-Ri基团（moiety)的含酰胺键的新化合物作为关键 中间体，在温和条件下制备HMG-CoA还原酶抑制剂如瑞舒伐他汀钙、氟伐他汀钠和匹伐他 汀钙的改进方法。
[0015] 因此，本发明的目的是提供一种用新的关键中间体制备HMG-CoA还原酶抑制剂的 改进方法。
[0016] 本发明的另一目的是提供新的关键中间体及其制备方法。
[0017] 本发明的又一目的是提供一种用于制备关键中间体的新中间体。
[0018] 本发明的又一目的是提供由用于制备HMG-CoA还原酶抑制剂的新关键中间体得 到的新中间体。
[0019] 技术方案
[0020] 本发明的一个方面提供一种制备式1化合物的方法，其包括将式4的化合物转化 为式1的化合物：
[0021] 〈式 1>
勺.
[0022]
[0023] 〈式4>
[0024]
[0025] 其中，
[0026] M为碱金属或碱土金属，
[0027] 札和R2独立地为C「C5烷基或芳基，
[0028] PJPP2独立地为醇保护基；SPJPP2相互环化以形成以下1，3_二醇保护基中的 任意一种；
[0029]
[0030] 其中馬和R1Q独立地为C。烷基，或R9和Ri。相互环化以形成戊烷环、己烷环或 庚烷环；Z为氧或硫；Ph为苯基，
[0031] Het为
[0032]
[0033] 本发明的另一个方面是提供一种式4的化合物：
[0034] 〈式4>
[0035]
[0036] 其中，HP^PjPHet如上述所定义。
[0037] 本发明的又一个方面是提供一种制备式4化合物的方法，其包括将式2的化合物 与式3的化合物进行反应：
[0038] 〈式 2>
[0039] Het-R
[0040] 〈式 3>
[0041 ]
[0042] 其中，
[0043] UPpPjPHet如上述所定义。
[0044] R为-CH0、-CH2P(R4) 3Br、-CH2P0 (R4) 2或-CH2S02R5，其中化为C「C6烷基、C「C6烷氧 基或芳基，R5为以下基团中的一种：
[0045]
[0046] 其中，1?6为C「C6烷基、芳基、芳基-C「C6烷基或(：3_(：6环烷基；R7为氢、C「C6烷基、 芳基、芳基烷基、卤素、三氟甲基或硝基；Rs为氢、C烷基、C 烷氧基、卤素取代 的Q-Q；烷基或者卤素单或二取代的C^(^烷氧基；X为氧、氮或硫；
[0047] R3为-CH0或-CH2S02R5，其中1?5如上述所定义。
[0048] 本发明的又个一方面提供用于制备式4化合物的式3化合物：
[0049] 〈式 3>
[0050]
[0051] 其中，&、R2、PJPP2如上述所定义，且R3为_CH2S02R5，其中馬如上述所定义。
[0052] 本发明的又一个方面提供由式4化合物得到的式6化合物，其中式4化合物用于 制备HMG-CoA还原酶抑制剂：
[0053] 〈式 6>
[0054]
[0055] 其中，&、私和Het如上述所定义。
[0056] 有益效果
[0057] 本发明最新发现，用具有私-N-O-Ri基团的含酰胺键的新化合物作为关键中间体， 可在温和条件下制备HMG-CoA还原酶抑制剂如瑞舒伐他汀钙、氟伐他汀钠和匹伐他汀钙。
[0058] 在一实施方案中，通过将式4的化合物与酸反应，可同时进行二醇保护基（如缩 酮）的脱保护和酰胺键的水解。即，由于可通过同时脱保护和水解的一步反应制备式5的 化合物，本发明方法能避免可由酸性条件下脱保护和碱性条件下水解发生的任何杂质的形 成；还能减少其反应步骤。进一步地，通过一步反应制备式5化合物的反应步骤可在温和条 件下进行，即50-60°C，并且其产品容易分离，如采用萃取，这使本发明的方法适于大规模工 业化生产。
[0059] 此外，最新发现式4的反式化合物可通过式2化合物和式3化合物的反应选择性 制备。因此在依次进行式4化合物的脱保护和水解时，可实现所得中间体（如式6化合物） 和产品（即HMG-CoA还原酶抑制剂如瑞舒伐他汀钙、氟伐他汀钠和匹伐他汀钙）的很高的 立体选择性。
【具体实施方式】
[0060] 本发明提供一种制备式1的化合物的方法，其包括将式4的化合物转化为式1的 化合物：
[0061] 〈式 1>
[0062]
[0063]〈式 4>
[0064]
[0065] 其中，
[0066] M为碱金属或碱土金属，
[0067] 札和R2独立地为C「C5烷基或芳基，
[0068] PJPP2独立地为醇保护基；SPJPP2相互环化以形成以下1，3_二醇保护基中的 任意一种：
[0069]
[0070] 其中，馬和R1Q独立地为C「Ci。烷基，或R9和Ri。相互环化以形成戊烷环、己烷环或 庚烧环；Z为氧或硫；Ph为苯基；
[0071] Het为
[0072]
[0073] 在一个实施方案中，本发明方法可包括从式4的化合物获得式5的化合物，随后将 式5的化合物转化为式1的化合物，如以下反应流程1所示。
[0074]〈反应流程1>
[0075]
[0076] 在以上反应流程1中，M、札、R2、PpPjPHet如上述所定义。优选地，Het为
[0077]
[0078] 本发明的方法可包括将式4的化合物与酸反应以获得式5的化合物；以及将式5 的化合物与碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物反应以获得式1的化合物：
[0079] 〈式 5>
[0080]
[0081] 其中，Het如上述所定义。
[0082] 在制备式5的化合物的方法中，所述酸可选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、甲酸、 磺酸及其混合物；优选为无机酸如盐酸、硫酸、磷酸或硝酸；更优选为硫酸。尽管所用酸的 用量取决于酸的种类，酸的用量相对于1当量的式4化合物，可为0. 5-2. 0当量。由于可通 过同时脱保护和水解的一步反应制备式5的化合物，本发明的方法能避免可由酸性条件下 脱保护和碱性条件下水解发生的任何杂质的形成；还能减少其反应步骤。进一步地，反应 可在0-80°C进行，优选40-70°C，更优选50-60°C。因此，本发明的方法可在温和条件下实 施，其非常适于大规模工业化生产。该反应可在溶剂存在下进行，所述溶剂选自水、(^-(^醇 (如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等）、四氢呋喃、乙腈和其混合物；优选乙腈存在下进行。
[0083] 由式4化合物与酸的反应产生的式5化合物可根据萃取方法使用有机溶剂如乙酸 乙酯很容易地分离。如必要，可进一步实施用反溶剂的分离方法。例如，该分离方法可通过 用(^-(： 5醇（例如，甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇）沉淀产品而进行。在一个实施方案中，可使用 异丙醇。尽管所用反溶剂的量没有特别限制，所用反溶剂可为例如式5化合物重量的2-20 倍，优选3-8倍。分离方法可在0-60 °C，优选在20-30 °C，更优选在室温（约25°C)实施。
[0084] 式5的化合物与碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的反应可优选在水介质中 进行，例如在水中。因此，本发明的方法可减少由于使用有机溶剂产生的任何环境污染。碱 金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的用量相对于1当量式5化合物，可为1. 0-1. 5当量。并 且，反应可在20-60°C进行，优选在20-30°C，更优选在室温（约25°C)进行。所得式1的化 合物可根据常规方法分离，例如减压过滤。
[0085] 在本发明的另一个实施方案中，本发明方法可包括依次进行脱保护和水解反应， 如以下反应流程2所示：
[0086] 〈反应流程2 >
[0087]
[0088] 在以上反应流程2中，M、札、R2、PpPjPHet如上述所定义。
[0089] S卩，本发明方法可包括将式4的化合物与酸反应以获得式6的化合物，并水解式6 的化合物：
[0090] 〈式 6>
[0091]
[0092] 其中，R!、R2和Het5口上还所疋乂。
[0093] 式6的化合物是新化合物。因此，本发明的保护范围包括式6的化合物。在一个 实施方式中，式6化合物为以下的式6a化合物：
[0094] 〈式 6a>
[0095]
[0096] 其中，Het如上述所定义。
[0097] 在式6化合物的制备方法（即脱保护方法）中，所述酸可选自盐酸、硫酸、磷酸、硝 酸、乙酸、甲酸、磺酸及其混合物；优选为无机酸如盐酸、硫酸、磷酸或硝酸；更优选为盐酸。 所用酸的量可为催化的量。典型地，酸的用量相对于1当量式4化合物，可为0. 005-0. 2当 量，但并不限于此。且，反应可在20-80°C进行，优选30-50°C，更优选约40°C。因此，由于 本发明方法可在温和条件下实施，其非常适于大规模工业化生产。该反应可在溶剂存在下 进行，所述溶剂选自水、(；-(；。醇（例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等）、乙腈、四氢呋喃和其混 合物；优选在乙腈存在下进行。式4化合物与酸的反应产生的式6化合物可通过萃取和干 燥容易地分离。可使用有机溶剂如二氯甲烷或乙酸乙酯进行萃取。可根据常规方法进行干 燥，例如，减压干燥。如有必要，在进行萃取之前，根据常规方法将反应混合物浓缩，例如，减 压浓缩。
[0098] 通过将式6的化合物与碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物反应，进行式6化合 物的水解。在一个实施方案中，水解可包括通过将式6的化合物与碱金属氢氧化物反应，获 得碱金属盐形式的产品。在另一个实施方案中，水解可包括通过将式6的化合物与碱土金 属氢氧化物反应，获得碱土金属盐形式的产品。
[0099] 如有必要，式6的化合物水解之后，本发明方法进一步包括形成胺盐；然后形成碱 金属盐或碱土金属盐。例如，如以下反应流程3所示，将由式4化合物产生的式6化合物进 行水解之后，本发明方法进一步包括（i)将式6化合物的水解产物与胺反应（例如二异丙 胺