兼具烷基化反应基团和亲脂性阳离子的蒽醌类化合物的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明具体涉及一种兼具烷基化反应基团和亲脂性阳离子的蒽醌类化合物及其 制备方法。
【背景技术】
[0002] 羟基蒽醌虽然自身没有抗癌活性，但其具有平面结构，可以嵌入DNA，并具有电子 传递能力，可以产生活性氧，且其价廉易得，有较好的药学结构基础，是良好的抗癌先导物。 烷基化反应基团可引起DNA烷基化，对频繁进行DNA复制的增殖癌细胞有较强抑制作用。 亲脂性阳离子可以利用癌细胞的高跨膜电位而富集于癌细胞线粒体中，具有较好的靶向作 用。本发明在抗癌药物分子的研究中，提出了一个新的蒽醌类化合物，其兼具烷基化反应基 团和亲脂性阳离子，对癌细胞的增殖和生长有较好抑制作用，而目前还鲜有将烷基化中心 与亲脂性阳离子两种药效基团结合在同一个抗癌药物分子内的报道。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种兼具烷基化反应基团和亲脂性阳离子的蒽醌类化合 物及其制备方法，主要是通过在1，4-二羟基蒽醌分子上引入苄溴作为烷基化反应基团、弓丨 入长碳链季铵盐作为亲脂性阳离子，使所得蒽醌类化合物的抗癌活性得到提高。
[0004] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案： 一种兼具烷基化反应基团和亲脂性阳离子的蒽醌类化合物，是一蒽醌苄溴季铵盐，其 结构式如下：
[0005] 所述兼具烷基化反应基团和亲脂性阳离子的蒽醌类化合物的制备方法，是将 1，4-二羟基蒽醌与过量的对二节溴在K2C03存在的条件下进行Williamson醚化反应，得 到蒽醌二苄溴；再将蒽醌二苄溴与二辛基甲基叔胺进行取代反应，得到所述蒽醌苄溴季铵 盐； 其合成路线如下所示：
[0006] 所述蒽醌类化合物的具体制备方法包括以下步骤： 1) 蒽醌二苄溴的合成：在三口瓶中将对二苄溴溶解于丙酮，另将1，4-二羟基蒽醌、 K2C〇dP丙酮于锥形瓶中混合、振摇并水浴加热溶解，然后转入恒压滴液漏斗，经恒压滴液漏 斗缓慢滴入装有对二苄溴的三口瓶中，回流反应24h，得黄色澄清液体；将所得液体倒入水 中，室温搅拌lh，抽滤得橙红色固体；所得固体用CH2C12溶解后进行硅胶柱层析纯化，得橙 黄色固体，即蒽醌二苄溴（1); 2) 蒽醌苄溴季铵盐的合成：将步骤1)合成的蒽醌二苄溴用CHC13溶解，控制反应温度 40°C，加入二辛基甲基叔胺，反应2h后得黄色液体，其中，所用蒽醌二苄溴与二辛基甲基叔 胺的摩尔比为2:1 ;然后将液体旋干后用硅胶柱层析进行梯度洗脱，以012(：12与CH3CH20H为 洗脱剂，将其先按体积比40:1进行洗脱，再按体积比25:1进行洗脱，得橙黄色固体，即蒽醌 苄溴季铵盐（2)。
[0007] 所述兼具烷基化反应基团和亲脂性阳离子的蒽醌类化合物可用于制备癌症治疗 药物，尤其是白血病治疗药物。
[0008] 本发明的显著优点在于：本发明通过在1，4-二羟基蒽醌分子上引入苄溴作为烷 基化反应基团、引入长碳链季铵盐作为亲脂性阳离子，使所得蒽醌化合物含有多个抗癌药 效团，可通过多种途径杀死癌细胞，从而使其抗癌活性得到提升，经检测，其对实体瘤癌细 胞和血液病癌细胞均具有良好抑制活性，且药物毒性小、不容易产生耐药性；同时，本发明 合成步骤相对简单，具有很高应用价值，有望将其开发为广谱抗癌药物。
【具体实施方式】
[0009] 为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合【具体实施方式】对本发明所述的 技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
[0010] 实施例1 1.蒽醌二苄溴的合成 在250mL三口瓶中依次加入1.5034g(过量）对二苄溴(商品名a,cT-二溴对二甲 苯)、200mg(1. 45臟〇1)1(20)3和70mL丙酮，在氮气保护下搅拌加热回流；同时在150mL锥形 瓶中依次加入〇? 2003g (0? 83mmol) 1，4-二羟基蒽醌、300mg (2. 17mmol) K2C03和70mL丙 酮，然后用空心塞塞紧瓶口，防止氧化，将锥形瓶放在水浴中加热，边加热边振摇，在振摇过 程中不断放气；至反应液中无气泡逸出时，将其中的液体转入恒压滴液漏斗中，然后缓慢滴 加到装有对二苄溴的三口瓶中，回流反应24h后获得黄色澄清液体；将所得液体倒入500mL 水中，室温搅拌lh，用布式漏斗抽滤，烘干后获得橙红色的固体；将固体用适量的012(：12溶 解，加入适量的硅胶，旋转蒸干(干法上样)，然后使用硅胶柱对产品进行提纯，用CH2C12作为 洗脱剂，得到橙黄色固体205mg (即化合物1)，产率40. 8% ;其表征数据为NMR (400MHz， CDC13) S :8.24 (d，J=6.0Hz，lH，Ar-H)，8.23 (d，J=6.0Hz，lH，Ar-H)，7.77 (d，J=5.6Hz， 1H，Ar-H)，7. 76 (d，J=5. 6Hz，1H，Ar-H)，7. 61 (d，J=8. 0Hz，4H，Ar-H)，7. 48 (d，J=8. 0Hz，4H， Ar-H)，7.31 (s，2H，Ar-H)，5.27 (s，4H，2X0CH2Ar)，4.54 (s，4H，2XArCH2Br) ;ESI-MS m/z 605.3 (M+H)+〇
[0011] 2.蒽醌苄溴季铵盐的合成 在50mL的三口瓶中依次加入合成的蒽醌二苄溴（0. 1000g，0. 17mmol)和30mL氯仿， 加热回流并搅拌；然后加入30yL(0. 09mmol)二辛基甲基叔胺，反应2h，获得黄色液体，旋 蒸除去溶剂后得到橙黄色固体；然后使用细硅胶柱对所得固体进行梯度洗脱，洗脱顺序为 CH2C12-CH2Cl2:Et0H=40:1 -CH2Cl2:Et0H=25:1，得到橙黄色固体蒽醌苄溴季铵盐 39. 6mg (即化合物2)，产率51.2%;产物表征数据为：111匪1?(400 11抱，〇)(：13)5:8.19(111，211， Ar-H)，7.73 (m，6H，Ar-H)，7.61 (d，J=7. 6Hz，2H，Ar-H)，7.46 (d，J=8. 0Hz，2H，Ar-H)，7. 30 (d，J=6.8Hz，2H，Ar-H)，5.23 (s，2H，0CH2Ar)，5.22 (s，2H，0CH2Ar)，5.07 (s，2H，ArCH2N)， 4.53 (s，2H，ArCH2Br)，3.41 (t，J=6.0Hz，4H，2XNCH2)，3.23 (s，3H，NCH3)，1.80 (m，4H， 2XNCH2CH2