一种醋酸艾司利卡西平的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成领域，具体涉及一种醋酸艾司利卡西平的合成方法。
【背景技术】
[0002] 醋酸艾司利卡西平，结构如式（I)所示，是（S)_利卡西平的前药，S-利卡西平 是奥卡西平的主要活性代谢产物，能够阻断电压依赖性Na+通道，与奥卡西平相比，醋酸艾 司利卡西平的耐受性更好。
[0003]
⑴
[0004][0005]
[0006] 其中，R为Ci~C6烷基或者苯基。该制备方法操作简单，收率较高，然而得到的艾 司利卡西平即使经过了复杂的提纯过程，ee值仍不够高。
【发明内容】
[0007] 本发明提供了一种醋酸艾司利卡西平的合成方法，该合成方法提高了产品的收率 和光学纯度。
[0008] -种醋酸艾司利卡西平的合成方法，包括以下步骤：
[0009] (1)奥卡西平在还原剂的作用下进行还原反应得到利卡西平；
[0010] (2)步骤（1)得到的利卡西平在D-对甲基二苯甲酰酒石酸酐的作用下进行拆分， 拆分完成后经过后处理得到化合物V;
[0011] 所述的D-对甲基二苯甲酰酒石酸的结构如式（IV)所示：
[0012] . 0￥：)
[0013] 所述的化合物V的结构如式（V)所示：
[0014]
(￥ >
[0015] (3)步骤⑵得到的化合物V经过水解反应得到艾司利卡西平；
[0016] (4)步骤（3)得到的艾司利卡西平与醋酸进行酯化反应，反应完全后经过后处理 得到所述的醋酸艾司利卡西平。
[0017] 本发明中，采用D-对甲基二苯甲酰酒石酸酐代替现有技术中的二苯甲酰酒石酸 酐或者二乙酰酒石酸酐，意外地发现了收率和产品的纯度获得了较大的提高，尤其是最终 产品的ee值远高于现有技术。
[0018] 具体反应过程如下式所示：
[0019]
[0020] 作为优选，步骤（1)中，所述的还原剂为硼氢化钠；
[0021] 所述的还原反应在乙醇和水的混合溶剂中进行；
[0022] 所述的还原反应的温度为10~15°C。
[0023] 作为优选，步骤（2)中，所述的拆分在DMAP和吡啶的作用下进行；
[0024] 所述的拆分的温度为20~30 °C。
[0025] 作为优选，步骤（2)中，所述的拆分在二氯甲烷中进行；
[0026] 所述的后处理包括：向反应液中加入水进行洗涤，然后有机相蒸干，得到的产品溶 解于乙腈中加热溶解，然后冷冻结晶、干燥得到所述的化合物V。采用乙腈作为重结晶的溶 剂，可以有效地除去杂质，提高化合物V的收率和纯度，并且操作过程简单。
[0027] 乙腈的用量过多，会导致收率下降，用量过少，会降低化合物V的纯度，进而导致 产品的ee值下降，作为进一步的优选，所述的乙腈的用量与利卡西平的用量比为4~6L: lkg〇
[0028]作为优选，冷冻结晶的温度为-10~_5°C，冷冻结晶的时间为10~15小时。
[0029] 作为优选，步骤（3)中，所述的水解反应在氢氧化钠的作用下，于甲醇和水的混合 溶剂中进行。
[0030] 作为优选，步骤（4)中，所述的酯化反应在DMAP和吡啶的作用下进行；
[0031] 所述的酯化反应的溶剂为二氯甲烷。
[0032] 作为优选，步骤（4)中，所述的后处理包括：反应液依次用盐酸和饱和氯化钠洗 涤，减压除去有机溶剂后经过重结晶得到所述的醋酸艾司利卡西平。
[0033] 作为进一步的优选，所述的重结晶包括两次重结晶：先用丙酮重结晶，得到的固体 再用四氢呋喃重结晶。通过两次重结晶，可以最大限度地减少产物中的杂质，提高产品的纯 度，符合药用的标准。
[0034] 同现有技术相比，本发明通过采用新的拆分剂，简化了操作步骤，提高了拆分产物 的收率和纯度，符合药用的标准。
【具体实施方式】
[0035] 实施例1 10-羟基-10, 11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂 -5-甲酰胺（利卡西 平，III)的制备
[0036] 在装有电动搅拌器的50L反应釜中，加入3.0kg(11.9mol)奥卡西平，14L95% 乙醇和7L纯化水，搅拌使其溶解。于10~15 °C条件下缓慢分批向混合溶液中加入 360g(9. 13mol)硼氢化钠（约lh加完），继续搅拌反应10分钟后，缓慢升温至45°C，保温反 应2小时。TLC检测（乙酸乙酯：甲醇=2:3)，反应结束后将反应液冷却至10°C~15°C，缓 慢加入5. 2L丙酮。混合物于40°C减压蒸馏至近干，搅拌并加入13L纯化水，有大量固体析 出，冷却析晶。过滤，洗涤（2X1. 5L水），所得固体于100 °C干燥6~8小时，得到白色固体 利卡西平3.OKg，收率99%，熔点：187°C~189°C。
[0037]实施例 2 (2S，3S) -4- [ ((S) -5-氨基甲酰基-10, 11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂 蓽-lO-基）氧]-2, 3-双（(4-甲基苯甲酰基）氧基）-4-氧基丁酸（V)的制备
[0038] 在装有电动搅拌器的反应釜中，依次加入15L二氯甲烷、2. 21kg(8. 7mol)利卡西 平、47g(0. 38mol)DMAP、D-对甲基二苯甲酰酒石酸酐3. 64kg(9. 88mol)室温搅拌30min，滴 加635g(8. 03mol)吡啶。混合物在20°C条件下搅拌反应24小时，TLC检测（乙酸乙酯：甲 醇=3:2)反应结束后用水洗涤（10LX2)，有机层减压蒸干至白色粉末得5kg。所得粉末用 11L乙腈加热溶解，搅拌lh，冰箱中冷冻12h(-7°C)左右。析出固体抽滤，滤饼烘干，得到白 色固体（23,33)-4-[((3)-5-氨基甲酰基-10，11-二氢-511-二苯并[13，幻氮杂簞-10-基） 氧]-2, 3-双（(4-甲基苯甲酰基）氧基）-4_氧基丁酸1.8kg，收率61. 5%。
[0039] 实施例3(S)-10_羟基-10, 11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂:蓽-5-甲酰胺（艾司 利卡西平，VI)的制备
[0040] 在装有电动搅拌器的三口瓶中，加入1.8kg(2.91mol)V、3L甲醇和3L水和140g NaOH，于室温条件下使其搅拌反应2小时。TLC检测（乙酸乙酯：甲醇=2:3)，反应结束后， 过滤，洗涤（2X1L甲醇），收集滤液，在45°C左右浓缩蒸出甲醇。于10_15°C条件下向剩余物 中加入