一种高酸度离子液体催化一锅法制备六氢喹啉衍生物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种高酸度离子液体催化一锅法制备六 氢喹啉衍生物的方法。
【背景技术】
[0002] 1，4-二氢吡啶是一类重要的有机化合物，具有很好的生理活性，在生物、医药、临 床等方面具有广泛的应用，可用于治疗高血压、心绞痛、充血性心衰、局部缺血和动脉粥状 硬化等心血管疾病，还可用于治疗肠胃疾病、雷诺氏病以及作为治疗肺动脉高压和癫痫病 的辅助药物。近年来，又发现1，4_二氢吡啶衍生物是一类新型高效的钙离子拮抗剂。六 氢喹啉具有1，4-二氢吡啶环的骨架，具有与1，4-二氢吡啶衍生物相似的活性，并具有钙离 子调节等药理活性。因此，该类化合物的制备成为许多化学工作者关注的问题，已成为1， 4-二氢吡啶类化合物的研究热点之一。
[0003] 酸性离子液体，特别是对水和空气比较稳定的布朗斯特酸性离子液体，由于其具 有种类多、活性位密度高、强度分布均匀、活性位不易流失等特点而被应用到六氢喹啉衍生 物的制备反应中。比如MahdiGhorbani等利用含有咪唑基结构的单磺酸根-SO3I0|性离子 液体[Bsim]Cl(氯化1-丁基-3-磺酸基咪唑鑰盐）作为新型催化剂，在无溶剂的条件下可 以有效地催化芳香醛、5, 5-二甲基-1，3-环己二酮、乙酰乙酸乙酯和乙酸铵发生"一锅煮" 反应制备一系列的六氢喹啉衍生物。其中催化剂经过干燥除水后可以进行重复使用，其催 化活性未有明显减低（Preparation,characterizationandapplicationofnovelionic liquidasanefficientandreusablecatalystforthesolvent-freesynthesis ofhexahydroquinolines[J]，JournalofMolecularLiquids，2015,209 :224 ~232) 〇 但由于上述酸性离子液体催化剂只含有一个-so3H，导致催化剂的酸度较小，催化能力较 差，在上述反应中需要使用lOmol%。为了提高酸性离子液体的酸度进而减少其催化用 量，AbdolkarimZare等将含有两个-S03H和一个-HS04的酸性离子液体[Dsim]HS0 4 (硫 酸氢化1，3-二磺酸基咪唑鑰盐）作为催化剂运用到制备六氢喹啉衍生物的反应中，其中 催化剂的用量减少至3mol%，反应温度减少为50°C(Synthesis，characterizationand applicationofionicliquid1，3-disulfonicacidimidazoliumhydrogensulfateas anefficientcatalystforthepreparationofhexahydroquinolines[J]，Journal ofMolecularLiquids，2013,178 :113 ~121)〇
[0004] 由于上述离子液体催化剂结构中含有咪唑环状结构导致其可生物降解性差，不易 通过目前使用最广泛的生物处理工艺或生物自净作用进行降解。另外，该离子液体催化剂 在循环使用前的处理比较复杂，需要经过除水处理，使得整个工艺过程效益较低，原料利用 率较差，在工业化生产中难以被大规模使用。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于克服现有技术中利用酸性离子液体催化制备六氢喹啉衍生物 过程中存在的离子液体不易生物降解、价格较高、循环使用前处理繁琐、原料利用率低等缺 点，而提供一种易生物降解、催化活性高、循环使用过程简单、反应原料利用率高的高酸度 离子液体作绿色催化剂，乙醇作溶剂条件下催化制备六氢喹啉衍生物的方法。
[0006] 本发明所使用的高酸度离子液体催化剂的结构式为：
[0007]
[0008] 本发明所提供的一种高酸度离子液体催化一锅法制备六氢喹啉衍生物的方法，其 化学反应式为：
[0009]
[0010] 其中：反应中芳香醛（1)、5, 5-二甲基-1，3-环己二酮（II)、乙酰乙酸酯（III)和 乙酸铵（IV)的摩尔比为1 :1 :1 :1~1. 5,高酸度离子液体催化剂的摩尔量是所用芳香醛的 2~3%，以毫升计的反应溶剂乙醇的体积量为以毫摩尔计的芳香醛摩尔量的5~7倍，反 应压力为一个大气压，剧烈搅拌下回流反应5~20min，反应结束后冷却至室温有大量固体 析出，碾碎固体，静置，抽滤，所得滤渣真空干燥后得到纯六氢喹啉衍生物（V)。滤液无需任 何处理直接用于下一次反应，可以重复使用至少5次，其产物产率未有明显降低。
[0011] 本发明所用的芳香醛为苯甲醛、对氯苯甲醛、对甲基苯甲醛、对硝基苯甲醛、间硝 基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、邻甲氧基苯甲醛、对羟基苯甲醛、间羟基苯甲醛、对溴苯甲醛、 间溴苯甲醛中的任一种。
[0012] 本发明所用的乙酰乙酸酯为乙酰乙酸甲酯和乙酰乙酸乙酯中的任一种。
[0013] 本发明所使用的高酸度离子液体催化剂的制备方法，参见相关文献（Novel multiple-acidicionicliquids:greenandefficientcatalystsforthe synthesisofbis-indolylmethanesundersolvent-freeconditions[J]，Journalof Industrial&EngineeringChemistry，2015,24:127 ~131)〇
[0014] 本发明与其它酸性离子液体作催化剂的制备方法相比，具有以下优点：
[0015] 1、酸性离子液体的酸度高，催化活性好，使用量低；
[0016] 2、催化剂的结构比较简单，可以生物降解，对环境友好；
[0017] 3、原料利用率高，原子经济性较好；
[0018] 4、制备催化剂的原料廉价易得；
[0019] 5、整个制备过程简单、方便和经济，便于工业化大规模生产。
【附图说明】
[0020] 图1为本发明高酸度离子液体催化剂在催化制备2, 7, 7-三甲基-5-氧代-4-苯 基-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-乙酸酯反应中循环使用时的产物产率变化图。
[0021] 图2为本发明高酸度离子液体催化剂在催化制备4-(4-甲氧基苯基）-2, 7, 7-三 甲基-5-氧代-1，4, 5,6, 7,8-六氢喹啉-3-乙酸酯反应中循环使用时的产物产率变化图。
[0022] 图3为本发明高酸度离子液体催化剂在催化制备4-(4-甲氧基苯基）-2, 7, 7-三 甲基-5-氧代-1，4, 5,6, 7,8-六氢喹啉-3-甲酸酯反应中循环使用时的产物产率变化图。
【具体实施方式】
[0023] 本发明的实质特点和显著效果可以从下述的实施例中得以体现，但它们并不对本 发明作任何限制，本领域的技术人员根据本发明的内容做出一些非本质的改进和调整，均 属于本发明的保护范围。下面通过【具体实施方式】对本发明作进一步的说明，其中实施例中 反应产物的测试表征使用的是德国Bruker公司、型号为AVANCE-II300MHz的核磁共振仪； 反应产物的熔点采用毛细管法测定。
[0024] 实施例1
[0025] 将2mmol苯甲酸、2mmol5, 5_二甲基_1，3_环己二酬、2mmol乙醜乙酸乙酯、 2. 5mmol乙酸铵和0. 05mmol高酸度离子液体分别加入到盛有10ml乙醇的带有搅拌子和冷 凝管的50ml单口瓶中。剧烈搅拌下回流反应9min，TLC(薄板层析）检测，原料点消失，反 应结束冷却至室温后有大量固体析出，碾碎固体，静置，抽滤，所得滤渣真空干燥后得到纯 2, 7, 7-三甲基-5-氧代-4-苯基-1，4, 5,6, 7,8-六氢喹啉-3-乙酸酯，产率为95%。滤液 中加入苯甲醛、5, 5-二甲基-1，3-环己二酮、乙酰乙酸乙酯和乙酸铵后进行重复使用。
[0026] 2,7,7_三甲基-5-氧代-4-苯基-1，4,5,6,7,8-六氢喹啉-3-乙酸酯：111邛.206~ 208。(：NMR(300MHz，DMS0-d6) :S= 〇? 83(s，3H)，1. 02(s，3H)，1. 16(t，J= 7. 0Hz，3H)， 2.03 ~2.24 (m，2H)，2.31 (s，3H)，2. 40 ~2.52 (m，2H)，4.01 (q，J= 7.0Hz，2H)，4.84 (s， 1H)，7. 08(m，1H)，7. 21(t，J= 6. 7Hz，2H)，7. 23(t，J= 6. 5Hz，2H)，9. 15(s，1H)
[0027] 实施例2<