他克林-联苯双酯杂合物、其制备方法及应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药与化工领域，具体涉及他克林-联苯双酯杂合物、其制备方法及 应用。
【背景技术】
[0002] 阿尔茨海默症（Alzheimerdisease,AD)是一种神经退行性疾病，由德国神经病理 学家AloisAlzheimer于1907年发现，表现为中枢神经系统退化，神经元胞内出现神经元 纤维缠结和胞外出现老年斑的病理特征。临床上患者逐渐出现记忆力减退、认知功能障碍、 行为异常和社交障碍等，通常病情呈进行性加重，直到完全丧失独立生活能力。
[0003] 老年痴呆是一种在老人群体中十分常见的疾病，已经成为继肿瘤、心脏病、脑血管 病之后引起老年人死亡的第四大病因。随着世界人口老龄化进程的加快，AD病患者人数也 将越来越多。2006年预防痴呆症国际会议上指出全世界有超过2600万AD患者，全球48% 的早老性痴呆症患者在亚洲，形式非常严峻。
[0004] 目前临床上治疗AD的药物主要是基于胆碱能假说而研究开发出来的乙酰胆碱脂 酶抑制剂（acetylcholinesteraseinhibitors,AChEIs)。该类药物的作用机制是通过抑制 乙酰胆碱酯酶（AChE)，提高患者脑内乙酰胆碱（acetylcholine，ACh)水平，从而提高患者 的记忆和认知能力，明显改善患者神经精神症状。
[0005] 他克林（Tacrine)，是第一个用于治疗AD的胆碱脂酶抑制剂，它是一种喹啉类衍 生物，1993年被美国FDA批准进入临床使用。然而很快发现它具有肝毒性，能使血清中的 转氨酶水平升高，使得很多患者不能耐受他克林的治疗，从而导致临床使用受限，目前该药 已经退出了临床使用。但他克林对老年痴呆症的疗效肯定，特别是对胆碱酯酶抑制活性很 强，所以对他克林杂合物的研究一直没有停止。老年痴呆症的成因复杂，其中涉及许多因 素和相关靶点，针对这些相关靶点，科学家们采用合理的挛药设计思路，合成出许多他克林 杂合物及类似物，希望能够得到对胆碱酯酶抑制活性更高并且具有多重药效活性的新颖 化合物。Pang等报道了烷烃偶联的"他克林二联体"衍生物中，活性最强的为中间七个亚 甲基相连接的双他克林衍生物，其治疗效果是他克林的100倍，毒性低近10000倍，而且 此类化合物合成简便，成本低（Pang,YR,etal,J.Bio.Chem.，1993, 271，23646-23649 和 TO9721681，1997-06-19)。虽然这些化合物的活性和疗效比他克林有了明显的提高，但是由 于水溶性不好和人体耐受性差等因素，这些衍生物也仅停留在I期临床阶段。
[0006] 2006年，Elsinghorst等报道了烷氧基取代的芳香环通过酰胺或酰肼与他克林 桥联的杂合物，对胆碱酯酶的抑制活性较他克林大大提高，对乙酰胆碱酯酶的抑制活性 达到5纳摩，对丁酰胆碱酯酶的抑制活性达到皮摩级（ICM= 0. 226nM)，而且实验证明 其烷氧基取代的芳香环可以作用在AChE的PAS部位。（Elsinghorst，PW，etal，J.Med. Chem.，2006, 49, 7540-7544)其他一些研究小组通过他克林与其他药物或小分子偶合，如与 抗淀粉样蛋白（A0)生成和聚集的小分子，抗氧化剂，|丐离子诘抗剂，金属离子螯合剂 等，希望得到除了抑制胆碱酯酶外的其他活性，而且文献报道这些设计思路被证明是可行 的。
【发明内容】
[0007] 本发明的化合物存在两个主要单元：他克林部分和联苯双酯部分，它们通过适当 的连接基团相连。一方面可以调整连接基团的长度及类型，使得杂合物能够同时与酶的双 位点结合，提高对AChE的抑制活性；另一方面，发挥联苯双酯的保肝降酶作用，降低毒副作 用。
[0008] 本发明涉及式（I)和（II)的杂合物或其互变异构体，药用盐，前药或溶剂化物，还 包括药用载体、辅剂或赋形剂。
[0009] 其中，R1=H或C1，R2=H或C1 ;丫 = 0124013，順，羰基，乙二酰基，1，3-丙二酰基， 对环己烷基，或0CH2CH20;m= 0~4,n= 0~4 ;且m、n均为整数，式（II)的-CH2-NH-的 碳端在苯环的3-位或4-位。
[0010] 上文所述"药用盐，前药，溶剂化物"是指任何药用盐，脂，溶剂化物，或经施用于接 受者后能够提供直接或间接本文所述化合物的其他化合物。例如，本发明提供的化合物的 药用盐可以通过常规方法由母体化合物制备，该母体化合物含有碱的部分。通常该盐，例如 通过将游离碱形式的这些化合物与化学计算量的适当酸在水中或在有机溶剂中或者在两 者的混合物中制备。通常，非水性介质如乙醇，乙酸乙酯，乙醚乙腈或异丙醇是优选的。酸加 成盐的实例包括无机酸加成盐例如，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐，硝酸盐，和有机 酸加成盐，例如乙酸盐，马来酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐，草酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，苹果 酸盐，扁桃酸盐和甲苯磺酸盐。优选的杂合物或前药是相对母体物质，当将这些化合物使用 于患者时提高本发明化合物的生物利用度（例如通过使口服给药的化合物更容易被吸收 到血液中）或增强母体化合物向生物区室（例如脑或淋巴系统）的传递等。式（I)和（II) 杂合物前药的任何化合物属于本发明的范围内，术语"前药"以其最广泛的意义使用并且包 括在体内转化为本发明化合物的那些杂合物。这些杂合物对于本领域技术人员是显而易见 的，并且根据分子中存在的官能团，包括不限于本发明化合物的下列杂合物：脂，氨基酸酯， 氨基甲酸酯和酰胺。
[0011] 上文所述药学上可接受的"载体、辅剂或赋形剂"是指药学领域常规的药物载体， 例如：稀释剂，赋形剂如水等，填充剂如淀粉蔗糖等；黏合剂如纤维素衍生物、明胶等；另外 还可以以组合物中加入其他辅料如香味剂、甜味剂等。
[0012]本发明的化合物可以作为有利化合物或作为溶剂化物的晶体形式。溶剂化的方法 是本领域内公知的，适当的溶剂化物是药用溶剂化物。在具体实施方案中，溶剂化物是水合 物。
[0013] 9-氯-1，2, 3, 4-四氢吖啶可以按照文献已经报道的方法合成 (Carlier,PR,Han,YFetalBioorg.Med.Chem. 1999, 7, 351-357)。
联 苯双酯的酰氯可以按照文献已经报道的方法合成（Wang,GC,Deng,CYetalEur.J.Med.Chem. 2011，46, 5941-5948)。
[0014] 本发明杂合物的合成路线如下：
体制备方法是： (1)将
溶解在正戊醇中，加入催化剂碘化钾和
，加热 回流至原料反应完全，经后处理得致
具体操作步骤可参考文献 ff.Luo,Y.P.Li,Y.He,S.L.Huang,J.H.Tan,T.M.Ou,D.Li,L.Q.Gu,Z.S.Huang,Bioorg.Med.Chem. 19(2011)763-770 ； (2) 将
容解在无水甲醇中，加入3-羟基苯甲醛或4-羟基苯甲 醛，反应完全后，蒸干溶剂，加入无水甲醇和硼氢化钠，搅拌至反应完全，蒸干溶剂，加水，乙 酸乙酯萃取，干燥，浓缩纯化得到中间饵
(3) 将纟
或
字解到氯仿中，搅拌至反应完全，蒸干溶剂，乙酸乙酯稀释，水 洗，干燥，浓缩纯化后得到最终产物。
[0015] 如果需要，可以通过常规方法如结晶法或色谱法纯化反应产物。当用于制备本发 明化合物的上述方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过常规技术和制备色 谱法分离。如果存在手性中心，化合物可能以外消旋形式制备，或者可以通过对应特异性合 成或通过拆分来制备单个的对映异构体。一种优选的药用形式是结晶形式，包括药物组合 物中的这种形式。如果是盐和溶剂化物，另外的离子或溶剂部分也应当是非毒性的。
[0016] 本发明另外提供以式（I)和（II)化合物为活性成分的药物组合物，其包含本发明 的化合物或其互变异构体、药用盐类、前药或溶剂化物，以及药用载体，辅剂或赋形剂。
[0017] 本发明的化合物可以与其他药物一起制备成组合物，例如制备成复方药物。
[0018] 由上述结构式（I)和（II)表示的化合物或其互变异构体、药用盐类、前药或溶剂 化物显示优越的乙酰胆碱酯酶抑制作用。因此本发明另一方面涉及它们以及以它们为活性 成分的药物组合物，在治疗、改善或预防乙酰胆碱酯酶介导的相关疾病的药物的用途，该药 物可以用来治疗、改善或预防：认知功能障碍如老年痴呆症，脑血管痴呆，轻度认知损伤，或 带有异常蛋白聚集的神经退行性痴呆症，特别是阿尔茨海默症等。
[0019] 本发明的他克林-联苯双酯杂合物或其互变异构体、药用盐类、前药或溶剂化物 可以制备成片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂等。
[0020] 基于作用于AD不同靶点的药物要比单一靶点的治疗效果更好的特点，而且很多 研究都是关注提高他克林衍生物的胆碱酯酶抑制活性，很少有人围绕他克林的肝毒性，转 氨酶的升高等毒副作用来设计化合物。本发明关注他克林的肝毒性，发明了预防和治疗 AChE介导的神经退行性疾病药物尤其是阿尔茨海默症的药物，一系列低肝毒性的的他克 林-联苯双酯杂合物。联苯双酯，（DDBDimethyldiphenylbicarboxylate)，中文名称为 4, 4' -二甲氧基-5, 6, 5'，6' -二次甲二氧-2, 2' -二甲酸甲酯联苯，是在人工合成五味子丙 素的研究中发现的中间产物，也是我国自主研制的保肝降酶药物。联苯双酯是国内的常用 药物，包括治疗病毒性肝炎和药物性肝损伤等引起的转氨酶升高。联苯双酯的药理及临床 作用有显著的保肝降酶作用，可减轻致病因子对肝组织的损伤；增强肝脏解毒功能，减轻和 防治病理性和药物毒物引起的肝损伤；降低肝脏内过氧化反应，保护肝细胞内的生物酶结 构，促进肝细胞再生及改善肝功能。此外，文献报道此类联苯化合物具有抗炎，抗癌，抗病 毒，抑制A0纤维的形成，抑制分泌酶等作用。
【具体实施方式】
[0021] 以下结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明，但本发明的保护范 围并不局限于此。
[0022] 本发明的优选化合物的结构是：式（1)1?1=1?2=氏￥ = 012，式（11)1?1=1?2=1^ =CH2,m= 0~4，n= 0~4;且m、n均为整数，此时的结构活性优于其他结构活性。
[0023] 优选结构化合物的合成路线如下：
具体制备方法是： (1) 将
在正戊醇中，加入催化剂碘化钾和
加热回 流至原料反应完全，经后处理得到
具体操作步骤可参考文献 ff.Lu