一种合成（3r，5s）-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种化合物制备方法，特别是一种(3R，5S)-6-氯-3，5_ 二羟基己酸叔丁酯的制备方法。
【背景技术】
[0002]目前，生产(3R，5S)-6-氯-3，5-二羟基己酸叔丁酯通过如下的化学合成法:采用硼氢化钾催化还原(S)-6-氯-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯得到的(3R，5S)-6-氯-3，5- 二羟基己酸叔丁酯，这种方法在反应过程中得到的(3R，5S)-6-氯-3，5- 二羟基己酸叔丁酯是消旋的，需要对其进行手性拆分，摩尔收率远低于50%，而且需要用到昂贵的试剂；另外，改进前在制备(3R，5S) -6-氣_3，5- 二轻基己酸叔丁酯(手性还原)时候，需要在_80100°C下才有较好的光学选择性，否则异构体杂质将会高达15%以上，如此低温，一般只有采用液氮冷却才能实现，因此产业化的装备要求将会很高，并且这些专用设备的投入将会高达300万元以上，成本非常高，而且在制备液氮过程中将会消耗大量的电能；在实际生产过程中，每吨(3R，5S)-6-氯-3，5- 二羟基己酸叔丁酯需要消耗上千立方米的液氮，这将会消耗大量的电能消耗，非常不利于节能减排。
【发明内容】
[0003]本发明要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提出一种(3R，5S) -6-氯-3，5- 二羟基己酸叔丁酯的制备方法，该(3R，5S) -6-氯-3，5- 二羟基己酸叔丁酯的制备方法不仅能够降低生产成本，利于节能减排，而且生产反应过程中摩尔收率更高。
[0004]本发明要解决的技术问题是通过以下技术方案实现的。本发明是一种合成(3R，5S) -6-氯-3，5- 二羟基己酸叔丁酯的方法，其特点在于，包括如下的步骤:
(1)、制备4-氯-3-羟基丁酸乙酯；
(2)、通过4-氯-3-羟基丁酸乙酯制备(S)-6-氯-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯；
(3)、在反应釜中以适量纯化水做溶剂，加入磷酸氢盐配置成摩尔浓度为0.05mol/L-0.15mol/L的pH缓冲液，以步骤(2)中合成的(S)-6-氯-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯作反应底物，使该底物在生物催化剂和氢供体的存在下发生不对称还原反应生成(3R，5S)-6-氯-3，5-二羟基己酸叔丁酯溶液，反应时间为10-15h，反应温度为45-55°C，反应过程中加入氢氧化钠缓冲液使整个反应体系的pH值保持在5.5-7.0之间，反应后依次经过过滤、萃取和减压浓缩步骤，得到(3R，5S)-6-氯-3，5- 二羟基己酸叔丁酯粗品，然后经过精蒸即可得到(3R，5S) -6-氯-3，5- 二羟基己酸叔丁酯成品；其中，所述生物催化剂为羰基还原酶，所述氢供体为葡萄糖；反应起始时的反应体系中，所述的(S)-6-氯-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的质量体积浓度为8g/mL-17g/mL，羰基还原酶使用量为(S)_6_氯_5_轻基-3-羰基己酸叔丁酯的4%-6%。
[0005]本发明一种(3R，5S)-6-氯_3，5_ 二羟基己酸叔丁酯的制备方法的技术方案中，进一步优选的技术方案特征是:所述的步骤(3)中，在反应起始时，所述的(S)-6-氯-5-轻基-3-羰基己酸叔丁酯的底物的质量体积浓度为12g/mL。
[0006]本发明一种(3R，5S)-6-氯-3，5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法的技术方案中，进一步优选的技术方案特征是:所述的步骤(3)中，所述的羰基还原酶使用量为
(S)-6-氯-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯质量的5%。
[0007]本发明一种(3R，5S)-6-氯_3，5_ 二羟基己酸叔丁酯的制备方法的技术方案中，进一步优选的技术方案特征是:所述的步骤(I)为，在反应釜中以纯净水加乙酸乙酯或二氯乙烷做溶剂，以磷酸氢盐作溶液PH缓冲剂，以4-氯乙酰乙酸乙酯作反应底物，使该底物在生物催化剂和氢供体的存在下发生不对称还原反应生成4-氯-3-羟基丁酸乙酯溶液，反应时间为6-10h，反应温度为28-33°C，反应过程中加入氢氧化钠缓冲液使整个反应体系的PH值保持在6.0-7.5之间，反应后依次经过过滤、萃取和减压浓缩步骤，即可得4-氯-3-羟基丁酸乙酯粗品；其中，所述生物催化剂为酮基还原酶、葡萄糖脱氢酶和NADPH，所述氢供体为葡萄糖；反应起始时的反应体系中，磷酸氢盐的摩尔浓度为0.04mol/L—0.08mol/L,4-氯乙酰乙酸乙酯的底物的质量体积浓度为8g/mL-15g/mL，酮基还原酶与葡萄糖脱氢酶使用量为4-氯乙酰乙酸乙酯质量的3%-8%，其中酮基还原酶与葡萄糖脱氢酶用量比例为2:3，NADPH为为4-氯乙酰乙酸乙酯质量的0.1%-0.3%。
[0008]本发明一种(3R，5S)-6-氯_3，5_ 二羟基己酸叔丁酯的制备方法的技术方案中，进一步优选的技术方案特征是:在反应起始时，所述的4-氯乙酰乙酸乙酯的底物的质量体积浓度为10g/mL。
[0009]本发明一种(3R，5S)-6-氯_3，5_ 二羟基己酸叔丁酯的制备方法的技术方案中，进一步优选的技术方案特征是:所述的酮基还原酶与葡萄糖脱氢酶使用量为4-氯乙酰乙酸乙酯质量的6%。
[0010]本发明一种(3R，5S)-6-氯-3，5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法的技术方案中，进一步优选的技术方案特征是:所述的整个反应体系的PH值保持在6.9-7.1之间。
[0011]本发明一种(3R，5S)-6-氯-3，5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法的技术方案中，进一步优选的技术方案特征是:所述的步骤(2)为，将乙酸叔丁酯、二异丙基氨基锂和乙醚按质量比1:1:4投料混合均匀，缓慢升温至75°C后滴加0.8倍于乙酸叔丁酯质量的4-氯-3-羟基丁酸乙酯粗品，按26-32min滴加完毕；然后保温反应12个小时；反应毕后加水、加酸水洗，静置后再分层，提取有机层并将有机层减压浓缩，即可得到(S) -6-氯-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯粗品。
[0012]本发明一种(3R，5S)-6_氯-3，5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法的技术方案中，进一步优选的技术方案特征是:在加入4-氯-3-羟基丁酸乙酯粗品时，按30min滴加完毕。
[0013]本发明一种(3R，5S)-6_氯-3，5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法的技术方案中，进一步优选的技术方案特征是:所述的整个反应体系的PH值保持在6.4-6.6之间。
[0014]与现有技术相比，本发明具有如下的技术效果:
本发明的工艺先制备4-氯-3-羟基丁酸乙酯，再通过4-氯-3-羟基丁酸乙酯制备
(S)-6-氯-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯，再由(S) -6-氯-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯酶法合成(3R，5S )-6-氯-3，5- 二羟基己酸叔丁酯，制备反应的摩尔收率达到了 80-88%，得到的粗品含量在96%以上，在合成(3R，5S) -6-氯-3，5- 二羟基己酸叔丁酯是一步合成，简化了反应步骤和操作步骤，大大节约了时间；而且是在常温下进行反应，减少了对设备和人工的要求，节省了成本；而且（S )-6-氯-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的价格低廉，进一步节省了成本；
本发明的工艺直接由4-氯乙酰乙酸乙酯酶法合成4-氯-3-羟基丁酸乙酯，得到的粗品含量在96%以上，不需精馆?，摩尔收率在82-85%之间；而且是一步合成，简化了反应步骤和操作步骤，大大节约了时间，减少了对设备和人工的要求，节省了成本；而且4-氯乙酰乙酸乙酯的价格低廉，进一步节省了成本。
【具体实施方式】
[0015]以下进一步描述本发明的具体技术方案，以便于本领域的技术人员进一步地理解本发明，而不构成其权力的限制。
[0016]实施例I，一种合成（3R，5S)-6-氯-3，5-二羟基己酸叔丁酯的方法，包括如下的步骤：
(1)、制备4-氯-3-羟基丁酸乙酯：在反应釜中以纯净水加乙酸乙酯或二氯乙烷做溶剂，以磷酸氢盐作溶液PH缓冲剂，以4-氯乙酰乙酸乙酯作反应底物，使该底物在生物催化剂和氢供体的存在下发生不对称还原反应生成4-氯-3-羟基丁酸乙酯溶液，反应时间为6-10h，反应温度为28-33°C，反应过程中加入氢氧化钠缓冲液使整个反应体系的pH值保持在6. 0-7. 5之间，反应后依次经过过滤、萃取和减压浓缩步骤，即可得4-氯-3-羟基丁酸乙酯粗品；其中，所述生物催化剂为酮基还原酶、葡萄糖脱氢酶和NADPH，所述氢供体为葡萄糖；反应起始时的反应体系中，磷酸氢盐的摩尔浓度为O. 04mol/L—O. 08mol/L，4-氯乙酰乙酸乙酯的底物的质量体积浓度为8g/mL-15g/mL，酮基还原酶与葡萄糖脱氢酶使用量为4-氯乙酰乙酸乙酯质量的3%-8%，其中酮基还原酶与葡萄糖脱氢酶用量比例为2:3，NADPH为为4-氯乙酰乙酸乙酯质量的O. 1%-0. 3% ;
(2)、通过4-氯-3-羟基丁酸乙酯制备（S)-6-氯-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯：将乙酸叔丁酯、二异丙基氨基锂和乙醚按质量比I :1 :4投料混合均匀，缓慢升温至75°C后滴加O. 8倍于乙酸叔丁酯质量的4-氯-3-羟基丁酸乙酯粗品，按28min滴加完