一种肝素的双磷酸盐衍生物及其合成方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及双磷酸盐衍生物，特别涉及一种肝素的双磷酸盐衍生物及其合成方法 和用途。
【背景技术】
[0002] 骨质疏松症已经成为严重影响人类健康的疾病。根据世界卫生组织统计，全球患 骨质疏松症的病人超过2亿。男性超过50~60岁，女性超过40到50岁，都有可能发生不 同程度的骨质疏松。近年来，一些调查显示，在我国有4000~8000万患病，> 60岁人群的 OP总发病率为22. 6%，并且有逐年增高的趋势。目前，医学界已经将防治OP和防止高血压、 高血脂放在同等的重要位置。骨质疏松症是多种原因引起的一组骨病，尤其是绝经后骨质 疏松症（postmenopausalosteoporosis，PM0P)是严重影响老年女性健康的疾病之一。通 常表现为骨量减少及骨组织结构变化，使骨脆性增多，易于骨折。
[0003] 阿仑膦酸钠是一种双磷酸盐（BPS)，是目前防止骨质疏松症应用极为广泛的药物， 能显著减轻疼痛，增加腰椎、股骨密度、减少骨折，而且阿仑膦酸钠对骨质疏松症具有明显 的预防作用。阿仑膦酸钠也广泛运用于治疗恶性肿瘤诱发的高血钙症，还应用于治疗肿瘤 诱发的骨病、骨损伤、骨痛，尤其是用于治疗多发性骨髓病及乳腺癌（SamuelD.Vasikaran， "Bisphosphonates:anoverviewwithspecialreferencetoalendronate'，，Ann.Clin. Biochem，2001，38,608-623)。
[0004]
[0005] 阿仑膦酸钠一般为口服用药，双磷酸盐类为水溶性药物，在人体内很难通过脂质 膜。在人体内通过血液循环进入骨内毛细血管到达药物作用靶点的浓度低。为了使药物达 到有效治疗浓度，需要大剂量服用，会产生胃部不适、胃炎或溃疡。阿仑膦酸钠上市后已报 告有全身反应（荨麻疹和血管性水肿）、胃肠道反应、关节肿胀等不良反应。对阿仑膦酸钠 进行改性和药物修饰作用降低阿仑膦酸钠的毒副作用迫在眉睫。
[0006] 肝素钠是粘多糖硫酸酯类抗凝血药，是一种生物高分子，具有很好的生物相容性。 一般是由猪或牛的肠黏膜中提取，可以用于治疗血栓栓塞疾病，尤其是深部静脉血栓、肺和 系统栓塞症。也可以用于肿瘤病人的抗凝治疗、溶栓治疗、血管形成术后再狭窄的治疗等。
[0007]
[0008] 有相关专利CN102552292A发明提供了一种阿仑膦酸钠维生素D3药物制剂，该 发明提供一种含有阿仑膦酸钠的药物组合物，增加主药的溶出速度，提高药物的生物利用 度。专利CN1745753A通过将阿仑膦酸钠及其制剂制成纳米级而提高生物利用度。
[0009] 但是，这些现有技术存在制备成本高，工艺复杂，操作繁琐等问题，因而无法大规 模生产。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的在于克服上述缺陷，研制一种肝素的双磷酸盐衍生物及其合成方法 和用途。
[0011] 本发明的技术方案是：
[0012] -种肝素的双磷酸盐衍生物，其特征在于对阿仑膦酸钠的修饰的原料是肝素，所 述肝素和阿仑膦酸钠通过酰胺键偶联对阿仑膦酸钠进行药物修饰。
[0013] 所述肝素包括低分子肝素、肝素钠、肝素钙。
[0014] 所述耦合剂将肝素中羧酸钠活化后和阿仑膦酸钠中的氨基耦联成酰胺键将二者 结合，肝素和阿仑膦酸钠的摩尔比为1000 : 1~1 : 1000。
[0015] 所述使用碳化二亚胺、羟基琥珀酰亚胺以及2-吗啉乙磺酸水合物偶联方法在肝 素接上阿仑膦酸钠。
[0016] 所述肝素和阿仑膦酸钠较为合理的摩尔比为I: 1~1 : 20。
[0017] 所述耦合剂的浓度要高于肝素中羧酸钠的浓度，肝素中羧酸钠、耦合剂、阿仑膦酸 钠的摩尔比为I: 1. 2 : 1。
[0018] 本发明的另一技术方案是：
[0019] -种肝素的双磷酸盐衍生物合成方法，其特征在于步骤如下：
[0020] (1)将I. 0~2.Og肝素溶于10~30ml的超纯水；
[0021] (2)将1. 2~2g的2-吗啉乙磺酸（EMS)、0? 7~2g的N-羟基丁二酰亚胺（HOSU)、 1. 2~2g的1-(3-二甲氨基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC)溶于30~50ml的超纯水；
[0022] (3)将2. 0~4g阿仑膦酸钠溶于100~200ml超纯水；
[0023] (4)将步骤⑵中得到的溶液加入步骤⑴溶液中，置于磁力搅拌器，搅拌活化 1 ~24h;
[0024] (5) 1~24h后将步骤（3)所得的溶液加入步骤（4)所得到溶液中，搅拌反应24~ 72h；
[0025] (6) 24~72h后，将步骤（5)所得溶液倒入透析袋中，于超纯水中透析24~72h， 每2~6h换一次水；
[0026] (7)24~72h后将步骤（6)中透析袋中溶液冻干，得到所要目标产物。
[0027] 本发明的又一技术方案是：
[0028] -种肝素的双磷酸盐衍生物的应用，其主要技术特征在于防治、阻止恶性肿瘤引 起的溶骨性病变、治疗高血钙症、减少骨吸收方面的应用。
[0029] 本发明所涉及的改进药物如通式（I)所示
[0031] 本发明的优点和效果在于通过FT-IR、Roman、NMR表征根据该步骤制备的阿仑膦 酸钠衍生物，以证明肝素和阿仑膦酸钠之间成功偶联。
[0032] 本发明直接通过化学方法修饰阿仑膦酸钠，该阿仑膦酸钠改进型药物不仅制备方 法简单，成本低，原料简单易得，并且该改进型药物可以提高阿仑膦酸钠在体内的通透性， 减少药物对黏膜的刺激性，提高阿仑膦酸钠药物在靶点的有效浓度，降低阿仑膦酸钠在体 内的副作用，改善人体康复治疗水平，提高患者用药安全质量。
[0033] 本发明方法简单，对工艺要求低，可以大规模生产。
【附图说明】
[0034]图1--本发明产物红外图谱，用以证明酰胺键的红外振动。
[0035]图2--本发明核磁H谱。
【具体实施方式】
[0036] 为了更加完整的介绍本发明的特点，下面结合具体实施案例进一步介绍本发明。
[0037] 本发明的技术思路是：
[0038] 一种由含氮双磷酸盐阿仑膦酸钠（(4-氨基-1-羟基亚丁基）二膦酸单钠盐）和 肝素反应生成的新型药物及其制备方法和该药物在骨质疏松症（OP)防治、阻止恶性肿瘤 引起的溶骨性病变、治疗高血钙症、减少骨吸收方面的应用。
[0039] 下面详细具体说明本发明。