一类苯并[d]异恶唑类化合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学医药技术领域，具体涉及一类苯并[d]异恶唑类化合物及其应 用。
【背景技术】
[0002] 赖氨酸的乙酰化是调节染色质结构的重要机制；异常的乙酰化水平已与多种疾病 的发展有关。乙酰基-赖氨酸修饰为包含溴结构域的蛋白创建对接位点，这些位点是在不 同的蛋白质中发现的小的相互作用模块，其中一些已经在乙酰化依赖的转录调节复合物组 装中发挥关键作用。这些复合物可以初始化转录程序进而导致表型的改变。最近发现的对 于溴结构域BET(溴结构域和外-末端）家族具有强效高度特异性的抑制剂，激起了其在 不同治疗领域的深入的研究，特别是在肿瘤学，BET蛋白调节关键癌基因和抗凋亡蛋白的表 达。此外，靶向BET溴结构域也为炎症和病毒感染的治疗提供潜在可能。
[0003] 表观遗传学调控基因表达是后基因组时代研究的焦点，在分子水平上，基因的表 观遗传学调控包括对DNA以及缠绕于DNA的组蛋白进行动态的和可逆的修饰。组蛋白是染 色质的核心，参与转录后修饰，主要包括：乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化。组蛋白上不同 的共价修饰组合，（组蛋白末端在翻译后修饰中会发生改变，从而提供一种识别标志，为其 他蛋白与DNA的结合产生协同或拮抗效应，它是一种动态转录调控成分）称为组蛋白密码， 它对我们了解基因表达模式和很多并非由DNA序列编码的显性遗传变化至关重要。
[0004] Bromodomain家族是一类识别乙酰化赖氨酸的表观遗传学读者。通过识别 e-N-乙酰化的赖氨酸残基，介导蛋白相互作用，进而影响转录过程。Bromodomain蛋 白于20世纪90年代初从黑腹果蝇梵天基因中被鉴定出来。人类蛋白质组编码61种 bromodomain，其存在于46个不同的核和胞质蛋白中。这种蛋白质家族根据序列的不同被 分为九组，其中BETbromodomain是其中的一类。BETbromodomain蛋白具有四种亚型分别 是：BRD2、BRD3、BRD4以及BRDT。BRD2、BRD3与组蛋白结合后位于活性转录基因上，因此可 能参与促进转录延伸，BRD4可以招募PTEF-，导致RNA聚合酶的磷酸化和增强转录。BRD4 和BRD3可与核蛋白（NUT)形成新的致癌融合基因，即BRD4-NUT和BRD3-NUT，有数据表明 BRD-NUT是主要的致癌因素。BRDT主要在睾丸和卵巢中表达。
[0005] 溴结构域更广泛的生物学功能已在很多文献中报道。包含溴结构域的蛋白参与转 录程序调控，导致癌基因重排，得到高致癌的融合蛋白，这在多种恶性癌症的发展中发挥重 要作用。此外，溴结构域还包含蛋白调节核因子-KB(NF-KB)，这是一种介导的炎症反应关 键转录因子。他们还参与病毒基因组的复制和调节某些病毒蛋白的转录。综上所述，靶向 这些蛋白对于发展靶向癌症，炎症和病毒感染的新的治疗策略可能是有益的。目前已有针 对这一受体的小分子抑制剂进入临床阶段，其主要用于癌症及自身免疫疾病的治疗。
【发明内容】
[0006] 本发明所要解决的技术问题是，提供一类苯并[d]异恶唑类化合物，该类化合物 可有效抑制BET bromodomain受体，更确切地，本发明提供了用于破坏包括BET家族溴基结 构域与与染色质组蛋白多肽的乙酰基-赖氨酸的相互作用的化合物。可作为治疗癌症、炎 性疾病、细胞增值性紊乱、自身免疫疾病、败血症、病毒感染的治疗药物。
[0007] 本发明所要解决上述问题将通过以下技术方案予以实现：
[0008] -类苯并[d]异恶唑类化合物或其药学上可接受的盐、异构体、外消旋体、前体药 物共结晶复合物、水合物或溶剂合物，具有式A所示的通式结构：
[0009]
[0010]式 A 中，
[0011] X 选自 0 或 S;
[0012] W选自H、羟基、烷基、烷氧基、轻烷基、齒烷基、氣基烷基或烷氧基烷基；
[0013] Y1、Y2独立地选自如下⑴或（ii)组中的任一官能团：
[0014] (i)H、卤素、氣基、烷基、硝基、駿基、氛基、轻烷基、氣基烷基、烷氧基烷基、齒烷基、 羟基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，Yl或Y2选自以上官能团时，Rl和R2基团 不存在；
[0015](i i) -N (R4) S02-、-SO2N (R4)-、-N (R4) CO-、-CON (R4)-、-N (R4) CH2-、-NHCH (R4)-、-N (R4)-、-CH(R4)-、-CO-、-COO-、-0C0-、-S-或-0-;
[0016] Y3选自如下（iii)或（iv)组中的任一官能团：
[0017] (iii)H、卤素、烷基、硝基、駿基、氛基、氣基、轻烷基、氣基烷基、烷氧基烷基、齒烧 基、羟基或烷氧基，Y3选自以上官能团时，R3基团不存在；
[0018](iv) -N (R4) SO2-、-SO2N (R4)-、-N (R4) CO-、-CON (R4)-、-N (R4) CH2-、-NHCH (R4)-、-N (R4)-、-CH(R4) -、-CO-、-C00-、-0C0-、-S-、-0-;
[0019]RU R2、R3独立地选自如下（v)、（vi)、（vii)或（viii)组中的任一官能团：
[0020] (V)芳基、杂芳基、经取代的芳基或经取代的杂芳基；
[0021] (vi)环烷基、环烯基、杂环烷基、经取代的环烷基、经取代的环烯基或经取代的杂 环烷基；所述的环烷基是由3-10个碳原子组成环烷基；所述的环烯基是由3-10个碳原子 组成的环烯基，所述的杂环烷基是由3-10个碳原子，1-3个杂原子（0、S或N)组成的杂环 烷基；
[0022] (vii) 1-8个碳组成的直链或支链烷基、2-8个碳组成的链烯基或炔基；所述的碳 链包含〇、1、2、或3个选自0、S、或N的杂原子；
[0023] (Viii)-(CH2)n-R5，-(CH2) n-Y4-(CH丄-R5,其中 n、m 为 0-4;其中 Y4 选自-N(R4) SO2-、-SO2N (R4)-、-N (R4) CO-、-CON (R4)-、-N (R4) CH2-、-NHCH (R4)-、-N (R4)-、-CH (R4)-、-CO -、-coo-、-OCO-、-S-或-0-;
[0024]R4选自H、Cl~C6直链或支链烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基或_(CH2)n_R5,其 中n为0-4 ;
[0025] R5选自Cl~C8直链或支链或环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、链烯基、_ C0NH 2、-C0NHR6、-NHC0R6、-C0R6、-C00R6、-0C0R6 或-0R6 ;
[0026] R6选自Cl~C8直链或支链或环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、链烯基。
[0027]优选地，所述的直链或支链或环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基及链烯基为 经取代的直链或支链或环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基及链烯基。
[0028]最优选地，所述的经取代是指经H、D、卤素、烷基、硝基、羧基、氰基、氨基、羟烷基、 氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷基、羟基、_C0NH2、-C00R7、-C0R7、-0R7、-NHC0R7、-NHC00R7、环 烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基取代，R7任选自Cl~C4直链烷基、支链烷基或环烷基、卤素、 乙酰基或烷氧基。
[0029]在某些实施方案中，W为甲基，甲基上H可任选的被卤素、羟基、氨基、D取代。
[0030] 在某些实施方案中，Rl是芳基或杂芳基、环烷基、杂环烷基，其中的每一个可任选 地经取代。
[0031] 在某些实施方案中，Yl为胺磺酰连接基团（-NH-SO2-),可被反向的磺酰胺替换 (_s〇2_nh_) 〇
[0032]在某些实施方案中，Yl、Y2、Y3为氧或氮，并且可任选地被常规杂原子（如S)替 换。
[0033]优选地，所述的芳基为苯环或萘环基团；
[0034]所述的杂芳基为芳族的5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环系统；所述的单 环具有1-4个杂原子，所述的双环具有1-6个杂原子，所述的三环具有1-9个杂原子，所述 杂原子选自〇、N或S ;
[0035] 所述杂环烷基为在一个环状结构内包含除了碳之外的至少一个杂原子的有机化 合物；所述的有机化合物中的环状结构是非芳族的。
[0036]最优选地，所述的芳基选自：苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、奧基、和萘基或 5, 6, 7, 8-四氢萘基；芳基基团也可以是未经取代的或可任选地经一个或多个取代基取代， 例如，在此所描述的用于芳基基团的取代基（包括但并不局限于烷基（优选是低级烷基或 者经一个或多个卤素取代的烷基）、羟基、烷氧基（优选是低级烷氧基）、烧硫基、氛基、齒 素、氨基、硼酸-b(oh)2。
[0037]所述的杂芳基选自：吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、 噁二唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、喹啉基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻 二唑基、异喹啉基、吲唑基、苯丙噁唑基、苯并呋喃基、吲嗪基、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并 咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、以及1，3-二氧戊环基、异喹啉基、吲哚 啉基、IH-吲唑基、IH-苯并[d]咪唑基、IH-吲哚基、苯并[d][l，3]二氧杂环戊烯基、苯并 [d]噻唑基或H-吡唑-3 (2H)-酮基；
[0038]所述的杂环烷基选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡咯基、四氢吡喃基、四氢呋 喃、四氢噻吩或二噁烷。
[0039] 最优选地，所述的烷基，意味着饱和的直链或支链非环烃，该烃典型地具有1-10 个碳原子。代表性的饱和的直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正 庚基、正辛基、正壬基及正癸基；而饱和的支链烷基包括异丙基、仲-丁基、异丁基、叔-丁 基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己 基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2, 3-二甲基丁基、2, 3-二甲基戊基、2, 4-二甲 基戊基、2, 3-二甲基己基、2, 4-二甲基己基、2, 5-二甲基己基、2, 2-二甲基戊基、2, 2-二甲 基己基、3, 3-二甲基戊基、3,3_二甲基己基、4, 4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、 2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2 -甲基乙基戊基、2-甲基乙基戊基、2-甲 基_4-乙基戊基、2-甲基乙基己基、2-甲基乙基己基、2-甲基乙基己基、2, 2-二 乙基戊基、3, 3-二乙基己基、2, 2-二乙基己基、3, 3-二乙基己基等。包括在本发明的化合 物中的烷基基团可以是未经取代的、或可任选地经一个或多个取代基取代，诸如氨基、烷氨 基、芳氣基、杂芳基氣基、烷氧基、烧硫基、氧基、卤素、醜基、硝基、羟基、氛基、芳基、杂芳基、 烷芳基、烷基杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、芳氨基、杂芳氨基、碳环基、碳环 氧基、碳环硫基、碳环氨基、杂环基、杂环氧基、杂环氨基、杂环硫基等。典型地优选低级烷 基。
[0040] 所谓"化合物（compound) "意味着任何小分子的化学化合物、抗体、核酸分子、或多 肽、或其片段。
[0041] 所述的苯并[d]异恶唑类化合物，亦涵盖其简单的同位素衍生物，如其上H被D取 代，C 12被C 13取代。
[0042]术语"卤素（halogen) " 是指-F、-Cl、-Br 或-1〇
[0043] 术语"卤烷基（haloalkyl)"旨在包括如上定义的，经卤素单、双或多取代的烷基基 团，例如，氟甲基和三氟甲基。
[0044] 术语"卤代烷氧基"，指经卤素单、双或多取代的烷氧基基团，如三氟甲氧基。
[0045] 如在此所使用的术语"杂原子（heteroatom) "意味着除了碳或氢之外的任何元素 的原子。优选杂原子是氮、氧、硫以及磷。
[0046] 关于手性中心的命名，术语"d"以及"1"构型正如国际理论与应用化学联合会 (IUPAC)所定义的。关于术语非对映异构体、消旋体、差向异构体以及对映异构体，这些将在 它们通常的语境中使用以便描述制品的立体化学。
[0047] 最优选地，所述的化合物选自下述化合物中的任一一种：
[0048] 4-氯-N-(3, 6-二甲基苯并[d]异恶挫-5-基）苯磺酰胺、
[0049]N_(3, 6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基）苯磺酰胺、
[0050] 2-氯-N-(3, 6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基）-4-氟苯磺酰胺、
[0051] 5-氯-N-(3, 6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基）-2-甲氧基苯磺酰胺、
[0052] N-(3, 6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基）-4_氟苯磺酰胺、
[0053] N-(3, 6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基）噻吩-2-磺酰胺、
[0054] N_(3, 6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基）-4_硝基苯磺酰胺、
[0055] N-(3, 6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基）丁烷-1-磺酰胺、
[0056] N-(3, 6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基）萘-1-磺酰胺、
[0057]N_(3, 6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基）-4_甲氧基苯磺酰胺、
[0058] 2-(N-(3, 6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基）氨磺酰）苯甲酸甲酯、
[0059] N-(3, 6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基）环戊烷磺酰胺、
[0060] N-(3, 6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基）-1-(3-氟苯基）甲磺酰胺、
[0061] 甲基-4-(N-(3, 6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基）氨磺酰）苯甲酸甲酯、
[0062] N-(4-氯苄基）-3, 6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-胺、
[0063] N-(3, 6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基）-2_ (4-氟苯基）乙酰胺、
[0064] 2-(N-(3, 6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基）氨磺酰）苯甲酸、
[0065] 4-(N-(3, 6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基）氨磺酰）苯甲酸、
[0066] 甲基4-((N-(3, 6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基）氨磺酰）甲基）苯甲酸甲酯、
[0067] 2-氯-N-(3, 6-二甲基苯并[d]异恶挫-5-基）苯磺酰胺、
[0068] 3-氯-N-(3, 6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基）-2_氟苯磺酰胺、
[0069] N-(3, 6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基）丙烷-1-磺酰胺、
[0070] N-(3, 6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基）乙磺酰胺、
[0071] 4-((N-(3, 6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基）氨磺酰）甲基）苯甲酸、
[0072] N-(3, 6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基）-2-(对甲苯基）乙酰胺、
[0073] 5-溴-N-(3, 6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基）-2_甲氧基苯磺、
[0074] 2-溴-N-(3, 6-二甲基苯并[d]异恶挫-5-基）苯磺酰胺、
[0075] 3, 5-二氯-N-(3, 6-二甲基苯并[d]异恶挫-5-基）苯磺酰胺、
[0076] 2, 6-二氯-N-(3, 6-二甲基苯并[d]异恶挫-5-基）苯磺酰胺、
[0077] N-(3, 6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基）-2, 5-二甲氧基-苯磺酰胺、
[0078] 2, 3-二氯-N-(3, 6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基）苯磺酰胺、
[0079] 2, 5-二氯-N-(3, 6-二甲基苯并[d]异恶挫-5-基）苯磺酰胺、
[0080] N-(3, 6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基）-2, 3-二氢苯并[b] [1，4]二氧杂环己 烯-6-磺酰胺、
[0081] N-(3, 6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基）环己烷磺酰胺、
[0082] N-(3, 6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-基）-2_甲氧基-5-甲基苯磺、
[0083] N-(2-氯苄基）-3,6-二甲基苯并[d]异恶唑-5-胺、
[0084] 5-溴-2-甲氧基-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基）苯磺酰胺、
[0085] 5-溴-N-(6-羟基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基）-2_甲氧基苯磺酰胺、
[0086] 5-溴-2-甲氧基-N- (3-甲基-6- ((4-(三氟甲基）苄基）氧基）苯并[d]异恶 唑-5-基）-N- (4-(三氟甲基）苄基）苯磺酰胺、
[0087] 5-溴-N-(6-乙氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基）-2_甲氧基苯磺酰胺、
[0088] 5-氯-2-甲氧基-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基）苯磺酰胺、
[0089] 2-氯-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基）苯磺酰胺、
[0090] 5-溴-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-丙氧基苯并[d]异恶唑-5-基）苯磺酰胺、
[0091] 5-溴-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-((4-(三氟甲基）苄基）氧基）苯并[d]异恶 唑-5-基）苯磺酰胺、
[0092] 乙基-2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基）磺酰氨基）-3_甲基苯并[d]异恶唑-6-基） 氧基）乙酸乙酯、
[0093] 5-(N_( (5-溴-2-甲氧基苯基）磺酰基）乙酰氨基）-3_甲基苯并[d]异恶唑-6-基 乙酸酯、
[0094] 叔丁基-2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基）磺酰氨基）-3_甲基苯并[d]异恶 唑-6-基）氧基）乙酸乙酯、
[0095] 2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基）磺酰氨基）-3_甲基苯并[d]异恶唑-6-基）氧 基）乙酸、
[0096] 2-溴-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基）苯磺酰胺、
[0097] 3-氯-2-氟-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基）苯磺酰胺、
[0098] 2, 5-二氯-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基）苯磺酰胺、
[0099] N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基）丙烷-1-磺酰胺、
[0100] N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基）-2, 3-二氢苯并[b] [1，4]二氧杂 环己烯-6-磺酰胺、
[0101] 3, 5-二氯-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基）苯磺酰胺、
[0102] 2-甲氧基-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基）-5-甲基苯磺酰胺、
[0103] 6-甲氧基-3-甲基-N-(1-苯乙基）苯并[d]异恶唑-5-胺、
[0104] N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基）噻吩-2-磺酰胺、
[0105] N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基）-5-甲基噻吩-2-磺酰胺、
[0106] 2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基）磺酰氨基）-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基）氧 基）-N-乙基乙酰胺、
[0107] 2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基）磺酰氨基）-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基） 氧）-N-己基乙酰胺、
[0108] N-(2-乙酰氨基乙基）-2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基）磺酰氨基）-3-甲基苯并 [d]异恶唑-6-基）氧）乙酰胺、
[0109] 2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基）磺酰氨基）-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基）氧 基）-N- (2-吗啉代乙基）乙酰胺、
[0110] 叔丁基-4-(2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基）磺酰氨基）-3-甲基苯并[d]异恶 唑-6-基）氧基）乙酰氨基）哌啶-1-羧酸叔丁酯、
[0111] 5-溴-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-(甲基氨基）苯并[d]异恶唑-5-基）苯磺酰 胺、
[0112] 5-溴-2-甲氧基-N-甲基-N-(3-甲基-6-(甲基氨基）苯并[d]异恶唑-5-基） 苯磺酰胺
[0113] N-(5-((5-溴-2-甲氧基苯基）磺酰氨基）-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基）-N-甲 基乙酰胺、
[0114] 5-溴-N-(6-(乙基氨基）-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基）-2-甲氧基-苯磺酰 胺、
[0115] 5-溴-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基）氨基）苯并[d]异恶 唑-5-基）苯磺酰胺、
[0116] 5-溴-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-((2-吗啉代乙基）氨基）苯并[d]异恶唑-5-基） 苯磺酰胺、
[0117] 2-氯-N-(3-甲基-6-(甲基氨基）苯并[d]异恶唑-5-基）苯磺酰胺、
[0118] 5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-(甲基氨基）苯并[d]异恶唑-5-基）苯磺酰 胺、
[0119] 5-溴-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-(甲基氨基）苯并[d]异恶唑-5-基）-N-(2-吗 啉代乙基）苯磺酰胺、
[0120] 2, 5-二氯-N-(3-甲基-6-(甲基氨基）苯并[d]异恶唑-5-基）苯磺酰胺、
[0121] N-(5-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基）-2-吗啉代苯基）苯磺酰胺、
[0122] 3-甲基-5-(4-吗啉代-3-硝基苯基）苯并[d]异恶唑、
[0123] 5-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基）-2_吗啉代苯胺、
[0124] 4-氯-N-(5-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基）-2_吗啉代苯基）苯磺酰胺、
[0125] 2-氯-4-氟-N-(5-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基）-2_吗啉代苯基）苯磺酰胺、
[0126] N-(5-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基）-2_吗啉代苯基）噻吩-2-磺酰胺、
[0127] N-(5-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基）-2_吗啉代苯基）丁烷-1-磺酰胺、
[0128] 2-氯-N-(5-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基）-2_吗啉代苯基）苯磺酰胺、
[0129] N-(5-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基）-2_吗啉代苯基）戊烷酰胺、
[0130] 4-氟-N-(5-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基）-2-吗啉代苯基）苯甲酰胺、
[0131] N-(4-氯苄基）-5-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基）-2-吗啉代苯胺、
[0132] 4-氟-N-(5-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基）-2_吗啉代苯基）苯磺酰胺、
[0133] N-(2-氯苯基）-6_甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-7-磺酰胺、
[0134] N-己基-6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-7-磺酰胺、
[0135] N-乙基-6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异恶唑-7-磺酰胺。
[0136] 一类本发明所述的苯并[d]异恶唑类化合物药学上可接受的盐、异构体、外消旋 体、前体药物、共结晶复合物、水合物或溶剂合物。
[0137] 术语"异构体"指的是具有相同的化学构成，但是原子或基团的空间排布不同的化 合物。主要有非对映异构体（diastereomers)和对映异构体（enantiomers)。
[0138] 术语"非对映异构体（diastereomers) "指的是具有两个或更多个不对称中心并且 其分子不是彼此镜像的立体异构体。
[0139] 术语"对映异构体（enantiomers)"是指一种化合物的两种互为不能重叠的镜像立 体异构体。两种对映异构体的等摩尔混合物被称为"消旋混合物"或"消旋体"。
[0140] 术语"前体药物（prodrug)"包括具有可在体内代谢的部分的化合物。通常，药物 前体在体内通过酯酶或者其他机制代谢为活性药物。可以在化合物最终分离和纯化时原位 制备这些药物前体，或将纯化的化合物以酸形式或羟基分别地与适合的酯化剂进行反应。
[0141]一类苯并[d]异恶唑类化合物或其药学上可接受的盐、异构体、外消旋体、前体药 物、共结晶复合物、水合物或溶剂合物在制备BET bromodomain受体抑制剂中的应用。
[0142]一类苯并[d]异恶唑类化合物或其药学上可接受的盐、异构体、外消旋体、前体药 物、共结晶复合物、水合物或溶剂合物在制备治疗、预防或改善癌症、细胞增值性紊乱、炎 症、自身免疫性疾病、败血症或病毒感染的药物中的应用。
[0143] -种用于治疗、预防或改善癌症、细胞增值性紊乱、炎症、自身免疫性疾病、败血