一种在超临界二氧化碳中合成1,2,3-三氮唑类化合物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于1，2, 3-三氮唑类化合物的合成技术领域，具体涉及一种在超临界二 氧化碳中合成1，2, 3-三氮唑类化合物的方法。
【背景技术】
[0002] 1，2, 3-三氮唑及其衍生物是一类在工业、农业、制药以及高分子材料等领域有着 广泛用途的五元氮杂环化合物，它具有广泛的生理活性，如除草、抗菌、抗过敏、杀菌和抗艾 滋病毒等。因此，寻找一种绿色的方法来合成三氮唑这类化合物具有重要意义。较早形成 1,2,3-三唑环的方法是 1963 年 Huisgen(Angew. Chem.，Int. Ed.，1963，2，565)提出 的有机叠氮化合物和端炔烃之间的1，3-偶极Huisgen环加成反应，但是其需要较高的温度 或压力和较长的反应时间，另外产物常为1，4-二取代和1，5-二取代三氮唑的混合物，化学 选择性不高，因此它的应用受到很大的限制。1972年，Kinugasa和他811；[1]1〇1:〇(]\〇16111. Soc. Chem. Commun.，1972: 466)报道了炔铜和硝酮的1,3-偶极环加成反应，正是在金 属催化的有机化学合成反应获得巨大成功的背景下，应用金属催化剂在Huisgen反应上再 次引起了化学家的浓厚兴趣。2002 年，Meldal (J. Org. Chem.，2002，67: 3057-3064) 和 Sharpless 小组（Angew. Chem. Int. Ed.，2002，41，2596-2599)几乎同时发现 Cu (I)能够高效地催化有机叠氮和末端炔的Huisgen环加成反应，并且只生成1，4-二取代 的 1,2,3-三氮唑。2005 年，Fokin (J. Am. Chem. Soc.，2005，127: 15998.)等人报 道了一种钌催化的端基炔-叠氮化物[3+2]环加成（RuAAC)反应生成单一产物1,5-二 取代-1，2, 3-三氮唑，他们同时发现该催化体系中适当的非端基炔和有机叠氮的环加成 反应可以进行，从而生成1，4, 5-三取代的三氮唑衍生物。近几年来，Ramachary课题组 (Chemistry-A European Journal, 2008，14: 9143-9147)和 Wang 小组（Chemistry-A EuropeanJournal, 2011，17: 3584-3587)先后对于稀胺与叠氮的环加成反应作了报道， 但所用的底物均有很大的局限性。Bressy等（Chemistry-A European Journal, 2011，17: 12917-12921.)和 Wang 小组（Chemistry-A European Journal, 2012，18: 6088-6093)报 道了底物实用性更强的方法，他们分别以脯氨酸和吡咯烷为催化剂，在封管或加热条件下， 链状或环状酮均能顺利进行反应得到1，4, 5-三取代-1，2, 3-三氮唑类衍生物。以上提到 的几种方法中，要么使用昂贵或不市售的炔，要么使用反应性较低的羰基化合物而不是简 单的醛作为起始原料同芳基叠氮化物反应。此外，Cu (I)催化的炔-叠氮化物[3+2]环加 成（CuAAC)反应仅仅得到1，4-二取代的1，2, 3-三氮唑，另外两种方法得到1，4, 5-三取 代-1，2, 3-三氮唑类衍生物。以上这些利用Cu，Ru作催化剂来催化合成1，2, 3-三氮唑类 化合物的反应中金属催化剂不易制得，容易失活且难以回收，所用溶剂大多为有机试剂，合 成的当前策略通常需要繁琐的多步合成，其他特殊添加试剂多。尽管Cu (I)催化的炔-叠 氮化物[3+2]环加成（CuAAC)反应被认为是点击化学的典型，但是由于三氮唑类化合物中 残留的金属Cu可能引起细胞毒性，所以在细胞环境中使用的CuAAC反应的目前还仅限于细 胞表面标记，往往是鼓励无铜催化的Cl ick反应。在CuAAC或者RuAAC反应中使用炔要比相 应的醛昂贵。鉴于这些不足之处，开发出新的绿色且高效选择性合成1，4-二取代1，2, 3-三 氮唑的方法是很有必要的。
【发明内容】
[0003] 本发明解决的技术问题是提供了一种工艺简单、收率较高、绿色环保、原料廉价易 得、产品性能稳定且催化效率较高的在超临界二氧化碳中合成1，2, 3-三氮唑类化合物的 方法。
[0004] 本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种在超临界二氧化碳中合成 1，2, 3-三氮唑类化合物的方法，其特征在于具体步骤为：以叠氮化合物和a-H饱和醛为原 料，以有机小分子1，8-二氮杂二环[5. 4. 0] 十一碳-7-稀（DBU)为催化剂，以超临界二氧 化碳为反应介质，控制超临界反应釜内的压力为lOObar，温度为40°C搅拌反应完全，反应 体系经硅胶柱色谱纯化得到目标产品1，2, 3-三氮唑类化合物，所述的叠氮化合物为苯基 叠氮、对氯苯基叠氮、间硝基苯基叠氮、邻硝基苯基叠氮、对硝基苯基叠氮或2-甲基-5-硝 基苯基叠氮，所述的a-H饱和醛为苯乙醛、对氯苯乙醛、对乙基苯乙醛、对乙氧基苯乙醛、对 甲基苯乙醛、对丙基苯乙醛、苯丙醛或丙醛。
[0005] 进一步优选，所述的叠氮化合物、a-H饱和醛和1，8-二氮杂二环[5.4.0] ^^ - 碳-7-稀的摩尔比为1-1. 2:1: 0? 05-0. 1。
[0006] 进一步优选，所述的反应过程的反应时间为3h。
[0007] 本发明所述的在超临界二氧化碳中合成1，2, 3-三氮唑类化合物的方法的具体反 应方程式为：
本发明与现有技术相比具有以下优点： 1、 本发明采用DBU在超临界二氧化碳压力为lOObar，反应温度为40°C，催化叠氮化合 物与a-H饱和醛发生环加成反应合成1，2, 3-三氮唑类化合物，在无有机溶剂的条件下进 行，无需添加其他特殊试剂，易于处理的催化剂对环境更加友好，相对于现有技术更加经济 环保； 2、 本发明所用的催化剂以及起始原料醛相对于炔廉价易得； 3、 本发明采用有机小分子DBU作为催化剂，是一个无铜催化的Click反应，更加绿色不 存在三氮唑类化合物中残留的金属Cu引起细胞毒性的可能。
【具体实施方式】
[0008] 以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本 发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发 明的范围。
[0009] 实施例1 在超临界反应釜中加入催化剂DBU 0. 00038g (0. 025mmol)、苯乙醛0. 060g (0. 5mmol) 和苯基叠氮0. 060g (0. 5mmol)，然后通入超临界二氧化碳于40°C，IOObar下搅拌反应，3h 反应完全，反应体系不用处理直接经硅胶柱色谱纯化得到白色固体，产品收率91%。其核磁 数据为：
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) J: 8.22 (s，1H)，7.94 (td，/= 8.4，1.2 Hz, 2H)， 7.82 (br d, / = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (tt,J= 7.2,2.0 Hz, 2H), 7.50-7.46 (m, 3H), 7.39 (tt,/=7. 2, 2.0 Hz, 1H) ; 13CNMR (CDCl3, 100 MHz)8：148.4, 137.1, 130.2, 129.8, 128.9, 128.8, 128.4, 125.8, 120.5, 117.6〇
[0010] 实施例2 在超临界反应釜中加入催化剂DBU 0. 00038g (0. 025mmol)、苯乙醛0. 060g (0. 5mmol) 和苯基叠氮0. 072g (0. 6mmol)，然后通入超临界二氧化碳于40°C，IOObar下搅拌反应，3h 反应完全，反应体系不用处理直接经硅胶柱色谱纯化得到白色固体，产品收率93%。
[0011] 实施例3 在超临界反应釜中加入催化剂DBU 0. 00076g (0. 05mmol)、苯乙醛0. 060g (0. 5mmol) 和苯基叠氮0. 072g (0. 6mmol)，然后通入超临界二氧化碳于40°C，IOObar下搅拌反应，3h 反应完全，反应体系不用处理直接经硅胶柱色谱纯化得到白色固体，产品收率93. 5%。
[0012] 实施例4 在超临界反应釜中加入催化剂DBU 0. 00038g (0. 025mmol)、对氯苯乙醛0. 0773g (0. 5mmol)和苯基叠氮0. 072g (0. 6mmol)，然后通入超临界二氧化碳于40°C，IOObar下搅 拌反应，3h反应完全，反应体系不用处理直接经硅胶柱色谱纯化得到白色固体，产品收率 90%。其核磁数据为：
1H NMR (DMSO-成，400 MHz)8：9.33 (s, 1H), 7.98-7.94 (m, 4H), 7.65 (t, / = 7. 6 Hz, 2H), 7. 58 (d, / = 8. 4 Hz, 2H), 7. 53 (t, / = 7. 6 Hz, 1H) ; 13C NMR (DMSO-^, 1〇〇 MHz)8：146.2, 136.5, 132.7, 129.9, 129.2, 129.1, 128.8, 127.0, 120.0〇
[0013] 实施例5 在超临界反应釜中加入催化剂DBU 0. 00038g (0. 025mmol)、对乙基苯乙醛0. 074g (0. 5mmol)和苯基叠氮0. 072g (0. 6mmol)，然后通入超临界二氧化碳于40°C，IOObar下搅 拌反应，3h反应完全，反应体系不用处理直接经硅胶柱色谱纯化得到白色固体，产品收率 91%。其核磁数据为：
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) J: 8.16 (s，1H)，7.81 (dd，/= 8.4 Hz, /= 8.0 Hz, 4H), 7.54 (t,J= 1.2Hz, 2H), 7.44 (t, / = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d,J= 8.0Hz, 2H), 2.69 (q, /= 7.6 Hz, 2H), 1.27 (t, /= 7. 6 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl 3, 100 MHz) 8：148.5, 144.7, 137.1, 129.7, 128.7, 128.4, 127.6, 125.8, 120.5, 117.2, 28. 7，15. 5。
[0014] 实施例6 在超临界反应釜中加入催化剂DBU 0. 00038g (0. 025mmol)、对乙氧基苯乙醛0. 082g (0. 5mmol)和苯基叠氮0. 072g (0. 6mmol)，然后通入超临界二氧化碳于40°C，IOObar下搅 拌反应，3h反应完全，反应体系不用处理直接经硅胶柱色谱纯化得到白色固体，产品收率 90%。其核磁数据为：
1HNMR(CDCl3, 400MHz) J: 8.12 (s，1H)，7.81 (dd，/ = 8.4Hz, / = 8Hz, 4H), 7.55 (t, /= 7. 6Hz, 2H), 7.45 (t, / = 7. 6 Hz,