手性γ-氨基醇类化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种化学制药领域的不对催化氢化方法，具体涉及一种手性Y -氨基 醇类化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 手性Y-氨基醇是一类重要的有机合成彻块和关键中间体而被广泛地应用于手 性药物的合成之中，如临床正在大量使用的西汀类抗抑郁药托莫西汀、氟西汀及度洛西 汀等.现代研究还证明，手性Y-氨基醇及其衍生物还在其它许多方面表现出优异的疗 效.例如，制备抑制肿瘤细胞增殖作用的hPlkl抑制剂。所以，这是一类用途非常广泛的基 本结构。
[0003] 在过去的二十多年里，几种合成手性Y-氨基醇类化合物的方法已经被开发出来 了。然而，一些方法只能合成消旋的产物，如果要得到光学纯的氨基醇必须通过手性拆分， 那将会变得非常繁琐。还有一些方法需要合成手性叠氮醇或氰基醇等经过还原形成此类化 合物（Adv. Synth. Catal. 2002,344,947 ;Tetrahedron :Asymmetry2008,19,1078)。
[0004]综上所述,手性Y-氨基醇类化合物作为用途广泛的一类手性物质,到目前为止，几乎没有通过不对称催化氢化反应简单高效一步构建此类化合物的方法。
【发明内容】
[0005] 本发明针对现有技术存在的上述不足，提供一种手性Y_氨基醇类化合物的制备 方法。该制备方法首次通过Ru催化的不对称催化氢化的方法高效地一步制备手性Y-氨 基醇类化合物。具有操作简单、成本较低、对环境无污染、高产率及良好的对映选择性等优 点。
[0006] 本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
[0007] 本发明涉及一种手性Y-氨基醇类化合物的制备方法，在一定的氢气压力和温度 下，在溶剂和碱的作用下，钌手性催化剂催化3 _氨基酮类化合物（I)发生不对称催化氢化 反应，生成手性Y-氨基醇类化合物（II);
[0008]
12 其中，R、R1、R2分别是选自H、卤代芳烃基、杂芳烃基、芳烃基、Cl~8的直链烷基、 Cl~8的支链烷基、C3~8的环烷基、Cl~8的直链不饱和烃基、Cl~8的支链不饱和烃 基、Cl~4的烷氧基取代的芳烃基、Cl~4的烷基取代的芳烃基、Cl~4的卤代烃基取代 的芳烃基中的一种；所述R、R 1、R2可相同或不同。所述不饱和烃基包括烯烃基和炔烃基。 2 优选地，所述钌手性催化剂是由含不同阴离子的钌盐和手性配体络合而成的金属 络合物。该金属络合物可是在反应时由金属钌盐和手性配体原位生成的，并直接使用。也 可以是在反应前由金属钌盐和手性配体预告络合并单列出来以后，再作为催化剂使用。
[0011] 优选地，所述含不同阴离子的钌盐是选自三氯化钌、羰基氯化钌、三苯基磷氯化 钌、三苯基膦氢化羰基钌、溴化钌、碘化钌、无水氧化钌、氯钌酸钾、氯钌酸钠以及氯钌酸铵 中的任意一种。
[0012] 优选地，所述手性配体是选自Ll~L14的任意一种配体，配体Ll~L14的结构式 如下所示：
[0013]
[0014] 其中，芳基Ar是选自a :苯基、b :4-甲氧基苯基、c :4_三氟甲基苯基、d :3,5_二 叔丁基-4-甲氧基苯基的任意一种基团。
[0015] 本发明的手性Y-氨基醇类化合物的制备方法中使用的溶剂是所有可用于该反 应的非极性溶剂、极性溶剂或者质子性溶剂。作为该溶剂优选从苯、甲苯、二甲苯、乙醚、甲 基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4_二氧六环、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙二醇二甲醚、二甲亚 砜、1，2_二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、 丁醇、乙酸乙酯中选择的一种溶剂或几种混合的溶剂。
[0016] 本发明的手性Y-氨基醇类化合物的制备方法中使用的碱是所有可用于该反应 有机碱或无机碱，作为碱优选地从无水碳酸钠、无水碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、 磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、DBU、三 乙胺、DIPEA、碳酸铯中选择的一种。
[0017] 优选地，在通式（I)和（II)中：R、R1及R2分别选自氢原子、苯基、2-甲基苯基、 3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-正丙基苯基、2-异 丙基苯基、3-正丙基苯基、3-异丙基苯基、4-正丙基苯基、4-异丙基苯基、2-正丁基苯基、 2-仲丁基苯基、2-叔丁基苯基、3-正丁基苯基、3-仲丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-正丁基 苯基4-仲丁基苯基、4-叔丁基苯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、 正戊基、异戊基、环戊基、正己基、异己基、环己基、正庚基、异庚基、环庚基、正辛基、异辛基、 环羊基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、羊烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、 戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基 苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-正丙氧基苯基、3-正丙氧基苯基、4-正丙氧基苯 基、2 -异丙氧基苯基、3-异丙氧基苯基、4-异丙氧基苯基、2-正丁氧基苯基、3 -正丁氧基苯 基、4-正丁氧基苯基、2-异丁氧基苯基、3-异丁氧基苯基、4-异丁氧基苯基、2-叔丁氧基苯 基、3-叔丁氧基苯基、4-叔丁氧基苯基、2-仲丁氧基苯基、3-仲丁氧基苯基、4-仲丁氧基苯 基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、 2_氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-氯甲基苯基、3-氯甲基 苯基、4 -氣甲基苯基、2-氣乙基苯基、3-氣乙基苯基、4-氣乙基苯基、2 -咲喃基、3-咲喃基、 3-甲基-2-呋喃基、4-甲基-2-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-噻吩 基、3-噻吩基、2-吡碇基、3-吡碇基、4-吡碇基、2-四氢吡咯基、2-四氢噻吩基、2-四氢呋喃 基、2-六氢吡啶基、1-萘基、2-萘基、3-吲哚基、2-吲哚基中的任意一种。
[0018] 本发明的手性Y-氨基醇类化合物的制备方法中，优选不对称催化氢化反应的反 应温度为-78°C~80°C，反应时间为1~96小时。
[0019] 本发明的手性Y-氨基醇类化合物的制备方法中，优选不对称催化氢化反应的反 应压力为1~lOObar。
[0020] 与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
[0021 ] 本发明制备方法条件温和操作简便、成本较低、对环境无污染、高产率及良好的对 映选择性等优点，具有较好的应用效果。
【具体实施方式】
[0022] 下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术 人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术 人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干调整和改进。这些都属于本发明 的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂 商所建议的条件。
[0023] 本发明的手性Y-氨基醇类化合物的制备方法，可以用下述反应式表示：
[0024]
12 上述反应式中，式（I)表示(6-氨基酮，式（II)表示手性Y-氨基醇。在本发明 的手性Y _氨基醇的制备方法中，反应前后R不发生变化。 2 在式⑴和（II)中，R选自H、卤代芳烃基、杂芳烃基、芳烃基、Cl~8的直链烷基、 Cl~8的支链烷基、C3~8的环烷基、Cl~8的直链不饱和烃基、Cl~8的支链不饱和烃 基、Cl~4的烷氧基取代的芳烃基、Cl~4的烷基取代的芳烃基、Cl~4的卤代烃基取代 的芳烃基中的一种。其中，R表示H作为例举。作为卤代芳烃基可以例举2-氟苯基、3-氟 苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基。作为Cl~8的直链烷基、Cl~8的支链烷基、C3~ 8的环烷基例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环己基、正戊基、异戊基、环戊基、正己 基、正庚基、正辛基、环庚基。作为Cl~8的直链不饱和烃基、Cl~8的支链不饱和烃基例 举乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基。作为Cl~4的烷基取代的芳煙基可以 例举2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-正 丙基苯基、2-异丙基苯基、4-叔丁基苯基、3-正丙基苯基、3-异丙基苯基、4-正丙基苯基、 4 _异丙基苯基、2-正丁基苯基、2-仲丁基苯基、2-叔丁基苯基、3 -正丁基苯基、3-仲丁基苯 基、3-叔丁基苯基、4-正丁基苯基、4-仲丁基苯基。作为Cl~4的卤代烃基取代的芳烃可 以例举2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯甲基苯基、2-氯乙基苯 基。作为Cl~4的烷氧基取代的芳烃基可以例举4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-正丙 氧基苯基、4-正丁氧基苯基。作为杂芳烃基或芳烃基可以例举苯基、1-萘基、2-萘基、2-呋 喃基、3-呋喃基、3-甲基-2-呋喃基、2-吡咯基、2-噻吩基、2-吡啶基、2-四氢吡咯基。
[0027] 在上述反应式中，"solvent"表示溶剂。在本发明的手性Y-氨基醇的制备方法 中，对于溶剂并没有特别的限定，该溶剂不一定要溶解底物，只要使底物发生不对称催化氢 化反应，从而能够生成本发明的产物（即，手性Y-氨基醇）即可。然而，从反应收率以及反 应的对映选择性的观点考虑，溶剂优选是非极性溶剂、极性溶剂或者质子性溶剂。其中，优 选从苯、甲苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4_二氧六环、二氯甲烷、氯仿、四氯 化碳、乙二醇二甲醚、二甲亚砜、1，2_二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、丙酮、乙腈、 甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、乙酸乙酯中选择的一种溶剂或几种混合的溶剂。
[0028] 在上述反应式中，"Base"表示碱添加剂。在本发明的手性Y-氨基醇的制备方法 中，碱优选是有机碱或无机碱。其中，优选从无水碳酸钠、无水碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、 磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、 DBU (1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯）、三乙胺、DIPEA (N，N-二异丙基乙胺）、碳酸铯中选择 一种。
[0029] 在上述反应式中，L* ? Ru ? X表示钌的手性催化剂，即，表示钌盐和手性配体络合 而成的络合物。其中，L*表示手性配体，是从Ll~L14中选择的任意一种配体；配体Lla 指的是Ll结构式中Ar取苯基，配体Llb指的是Ll结构式中Ar取4-甲氧基苯基，配体Llc 指的是Ll结构式中Ar取4-三氟甲基苯基，配体Lld指的是Ll结构式中Ar取3, 5-二叔 丁基-4-甲氧基苯基。类似地，配体L2-L13中，配体编号中带有a的结构式中Ar取苯基， 配体编号中带有b的结构式中Ar取4-甲氧基苯基，配体编号中带有c的结构式中Ar取 4_三氟甲基苯基，配体编号中带有d的结构式中Ar取3, 5-二叔丁基-4-甲氧基苯基。
[0030] Ru ? X表示钌盐，其中，X表示阴离子，阴离子X优选是选自氟离子、氯离子、溴 离子、碘离子、乙酸根、三氟乙酸根、烯丙基及氯离子、三氟甲磺酸根以及四乙腈四氟硼酸 根中的任意一种。作为本发明中可以使用的钌盐，具体可以例举氯化钌（RuC13)、溴化钌 (RuBr3)、碘化钌（RuI 3)、羰基氯化钌（Ru2Cl4 (CO)6)、三苯基磷氯化钌（RuCl2 (P(C5H6) 3)3)、三 苯基膦氢化羰基钌（Ru(CO)H2(P(C 5H6)3)3)、无水氧化钌（RuO2)、氯钌酸钾（K 2RuCl5)、氯钌酸 钠（Na3RuCl5)以及氯钌酸铵（(NH 4)2RuCl6)。
[0031] 所述的-NR1R2 选自-NHMe、-NHEt、-NtfPr、-NHBoc、-NHCbz、-NHAc、-NMe2、-NEt
[0032] 本发明的手性Y-氨基醇的制备方法，对反应温度以及反应时间并没有特别的限 定，只要能够进行本发明的从底物到产物的反应即可，然而，从反应收率以及反应效率的 观点考虑，可以将反应温度设定为-78°C~80°C、优选为-60°C~60°C，更优选为-40°C~ 40°C，进一步优选为0°C~35°C，尤其优选为KTC~30°C ;并且，反应时间可以设定为1~ 96小时、优选反应时间为1~60小时，更优选反应时间为5~48小时，进一步优选反应时 间为10~36小时，特别优选反应时间为10~24小时；反应压力设定为1~lOObar，优选 10~80bar，更优选反应压力为20~60bar，最后优选反应压力为30~50bar。
[0033] 本发明的手性Y _氨基醇类化合物的制备方法，以式⑴表示的@ _氨基酮类化 合物发生不对称催化氢化反应，从而生成式（II)表示的手性Y-氨基醇类化合物。本发明 制备方法条件温和操作简便，成本较低，对环境无污染，并且能实现良好的反应收率以及对 映选择性，具有较好的应用效果。
[0034] 在以下具体实施例中，根据R取代基的不同，用la、lb、lc、ld、le、lf、lg、lh、li、 lj、lk、ll、lm、ln、lo、lp、lq、lr、ls、lt、lu、lv、lw、lx、ly、lz、laa、lab、lac、lad、lae、laf、 lag、Iah、Iai、Iaj、Iak、Ial、lam、lan、Iao、lap、laq、Iar、las、Iat、Iau、lav、law、lax、lay、 laz、lba、lbb、lbc、lbd、lbe、lbf、lbg、lbh、lbi、lbj、lbk、lbl、lbm、lbn、lbo、lbp、lbq、lbr、 lbs、lbt、lbu、lbv、lbw、lbx表示各种不同的底物（也就是以通式⑴表示的P-氨基酮）， 并且，用 2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、21、2m、2n、2o、2p、2q、2r、2s、2t、2u、2v、2w、 2x、2y、2z、2aa、2ab、2ac、2ad、2ae、2af、2ag、2ah、2ai、2aj、2ak、2al、2am、2an、2ao、2ap、2aq、 2ar、2as、2at、2au、2av、2aw、2ax、2ay、2az、2ba、2bb、2bc、2bd、2be、2bt、2bg、2bh、2bi、2bj、 2bk、2bl、2bm、2bn、2bo、2bp、2bq、2br、2bs、2bt、2bu、2bv、2bw、2bx 表不各种不同的产物（也 就是以通式（II)表示的手性Y-氨基醇）。并且，如上所述，底物经本发明的不对称催化氢 化反应而成为产物时，R不发生变化。
[0035] 另外，不言而喻，通过本发明的手性Y-氨基醇的制备方法，由Ia不对称催化氢化 生成2a，Ib不对称催化氢化生成2b，Ic不对称催化氢化生成2c，Id不对称催化氢化生成 2d，Ie不对称催化氢化生成2e，If不对称催化氢化生成2f，Ig不对称催化氢化生成2g，Ih 不对称催化氢化生成2h，Ii不对称催化氢化生成2i，Ij不对称催化氢化生成2j，Ik不对称 催化氢化生成2k，11不对称催化氢化生成21，Im不对称催化氢化生成2m，In不对称催化氢 化生成2n，Io不对称催化氢化生成2〇, Ip不对称催化氢化生成2p，Iq不对称催化氢化生成 2q，Ir不对称催化氢化生成2r，Is不对称催化氢化生成2s，It不对称催化氢化生成2t，Iu 不对称催化氢化生成2u，Iv不对称催化氢化生成2v，Iw不对称催化氢化生成2w，Ix不对称 催化氢化生成2x，Iy不对称催化氢化生成2y，Iz不对称催化氢化生成2z，Iaa不对称催化 氢化生成2aa，Iab不对称催化氢化生成2ab，Iac不对称催化氢化生成2ac，Iad不对称催化 氢化生成2ad，Iae不对称催化氢化生成2ae，Iaf不对称催化氢化生成2af，lag不对称催化 氢化生成2ag，Iah不对称催化氢化生成2ah，Iai不对称催化氢化生成2ai，Iaj不对称烯丙 基氨基化生成2a j，Iak不对称催化氢化生成2ak，Ial不对称催化氢化生成2al，Iam不对称 催化氢化生成2am，Ian不对称催化氢化生成2an，Iao不对称催化氢化生成2ao, lap不对称 催化氢化生成2ap，Iaq不对称催化氢化生成2aq，Iar不对称催化氢化生成2ar，las不对称 催化氢化生成2as，Iat不对称催化氢化催化氢化生成2at，Iau不对称催化氢化生成2au， lav不对称催化氢化生成2av，law不对称催化氢化生成2aw，lax不对称催化氢化催化氢化 生成2ax，lay不对催化氢化催化氢化生成2ay，Iaz不对称催化氢化生成2az，Iba不对称催 化氢化生成2ba，Ibb不对称催化氢化生成2bb，Ibc不对称催化氢化生成2bc，Ibd不对称催 化氢化生成2bd，Ibe不对称催化氢化生成2be，Ibf不对称催化氢化生成2bf，Ibg不对称催 化氢化生成2bg，Ibh不对称催化氢化生成2bh，Ibi不对称催化氢化生成2bi，Ibj不对称催 化氢化生成2b j，Ibk不对称催化氢化生成2bk，Ibl不对称催化氢化生成2bl，Ibm不对称催 化氢化生成2bm，Ibn不对称催化氢化生成2bn，Ibo不对称催化氢化生成2bo, Ibp不对称催 化氢化生成2bp，Ibq不对称催化氢化生成2bq，Ibr不对称催化氢化生成2br，Ibs不对称催 化氢化生成2bs，Ibt不对称催化氢化生成2bt，Ibu不对称催化氢化生成2bu，Ibv不对称催 化氢化生成2bv，Ibw不对称催化氢化生成2bw，Ibx不对称催化氢化生成2bx。
[0036] 另外，在以下实施例中，转化率是用核磁共振检测确定的。
[0037] 在以下实施例中，对映体过量百分率（即，ee值）是通过HPLC(手性柱子）测得 的。用于进行HPLC分析的仪器是岛津公司的LC-2010,具体操作条件是：使用日本大赛璐 公司生产的 Daicel Chiralcel OD-H、AD-H column 或 IC_3column 手性色谱柱。
[0038] 在本发明的实施例中，用于进行NMR分析的仪器是Varian公司的MERCURY plus-400 (400MHz，1H ;100MHz，13C) spectrometer。
[0039] 实施例l、2a(R = HNR1炉=邻苯二甲酰亚胺）的制各
[0040] 在一个IOmL反应管中，加入膦氮配体L12a(0. 55mg，0? 65iimol)与三苯基磷氯化 Cf (0. 95mg，I. 0μmol)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入新蒸和新脱气的甲苯2mL, 溶液在90°C下搅拌3小时，冷至室温，减压除去溶剂。同时在另一个IOmL氢化瓶中，加 入(6-氨基酮la(55. 9mg，0. 2mmol)与无水碳酸钠（2. 12mg，0. 02mmol)，体系通过真空线， 用氮气置换3次。用注射器将已配位的催化剂用新蒸和新脱气的乙醇（3mL)溶解抽出并 注入含底物和添加剂的反应管中，将反应体系置于高压釜中，在25°C^PH 2(50bar)条件下 搅拌24小时，减压除去溶剂，取少量混合体系核磁共振确定转化率。其余的残存物柱层 析分离，得到纯的产物2a。转化率为100%，对映体过量值ee为96%。2a:白色固体，熔 点 74-75 °C，[ a ]25D = I. l〇(c〇. 36, CH3OH) !1H NMR(400MHz，CDCl3) : S 2. 04-2. 12(m，2H)， 2. 80 (s，1H)，3. 91 (t，J = 6. 2Hz，2H)，4. 67-4. 70 (m，1H)，7. 20-7. 36 (m，5H)，7. 71-7. 75 (m， 2H)，7. 82-7. 87(m，2H) ;13C NMR(100MHz，CDCl3) : S 35. 1，37. 9,71. 4,123. 6,125. 9,127. 7， 128. 7,132. 2,134. 3,143. 3,143. 8,169.0 ;ee 值测定条件：Chiralcel IC-3column; 50 ：50 (Vhexane ：Visopropanol) ；flow rate = 0? 5mL/min ;UV detection at 入=2IOnm ；tR = 17. 6min(minor),22. 6min(major).
[0041] 实施例2、2b(R = ^CH2CJI1, HNRiR2 =邻苯二甲酰亚胺）的制各
[0042]在一个IOmL反应管中，加入膦氮配体L12c(0.73mg，0.65iimol)与三苯基磷氯 化钌（0. 95mg，1. 0 y mol)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入新蒸和新脱气的异丙醇 2mL，溶液在90°C下搅拌3小时，冷至室温，减压除去溶剂。同时在另一个IOmL氢化瓶中，加 入(6-氨基酮lb(58. 7mg，0. 2mmol)与无水碳酸钾（2. 76mg，0. 02