用于治疗病毒疾病的[(s)-1-((s)-2-{5-[4-(4-{2-[(s)-1-((s)-2-甲氧羰基氨基-3-甲 ...的利记博彩app
【专利说明】发明领域
[0001] 本发明涉及用于预防和治疗病毒感染、特别是由丙型肝炎病毒（HCV)导致的病毒 感染的NS5A抑制剂、新的药物组合物、抗病毒药剂和方法。发明背景
[0002] 病毒感染可以导致大量对人体健康和人类生存产生危害的疾病。近 20年来，已经发现了不少于30种本质上的新病原体，其中有HIV、病毒性肝炎、 急性和长期腹泻、出血热（埃博拉，Venezuelan, Brazilian, Rift valleys) [a) Lednicky J. A. , Rayner J.0.Uncommon respiratory pathogens.Curr. Opin. Pulm. Med. 2006, 12(3), 235-239. b)Hayden F. G. Respiratory viral threats. Curr.Opin. Infect. Dis. 2006, 19(2)，169-178]。特别地，对有关所谓的禽流感的感染风险发出 了专门的警告。[a)Liu J. P. Avian influenza-a pandemic waiting to happen, J. Microbiol. Immunol. Infect. 2006, 39(1)，4-10. b) Henter J. I. ;Chow C.B. ;Leung C. ff, Lau Y. L. Cytotoxic therapy for severe avian influenza A(H5N1)infection. Lancet. 2006367 (9513) ,870-873.综述]。根据统计，60-65 %的流行性感染具有病毒病 因。由于三联"病毒-宿主生物体-药物"中相互作用的复杂性，所以目前大部分抗病 毒药在疗法过程中诱发副作用并且形成耐病毒株[Jain R.，Clark N.M.，Diaz-Linares M., Grim S. A. Limitations of current antiretroviral agents and opportunities for development. Curr. Pharm. Des. 2006, 12 (9), 1065-1074.]。目前，可以用于临床经验的抗病 毒药物数量极其有限-仅43种低分子量物质[http://integrity. prous. com/integrity]， 其远不能满足预防和治疗病毒疾病的需求。此外，存在大量病毒感染，其导致没有化疗方法 治疗的疾病。这涉及例如由乳头状瘤、腺病毒、疱疹-6、天花、SARS综合征、出血热、西尼罗 热、禽流感等的病毒导致的疾病[De Clercq E. Recent highlights in the development of new antiviral drugs. Curr Opin Microbiol. 2005,8(5)，552-560]〇
[0003] 丙型肝炎病毒与其它重要的人类病原体例如黄热病毒、西尼罗病毒、登革热病毒 和肝炎GBV-C病毒一起属于黄病毒属（Flaviviruses)(黄病毒科（Flaviviridae))种类。 黄病毒属显示类似的基因组结构，其中它们具有编码非结构NS5A蛋白质的基因。NS5A蛋白 质在病毒RNA基因组复制中起重要作用，是病毒复制复合物的结构成分。由于该蛋白质目 前在临床试验中已被验证为用于设计治疗长期丙型肝炎的药剂的靶标，认为NS5A也是用 于其它上述列出的临床上重要黄病毒属的富有希望的靶标。
[0004]因此，研发新的抗黄病毒属药剂、尤其是具有高度活性和低毒性的抗黄病毒属药 剂目前非常重要。
[0005] 在专利文献中有一些公开专门涉及2-吡咯烷-2-基-1H-咪唑类的各种衍生 物，其为非结构NS5A蛋白质的配体并且抑制丙型肝炎病毒（HCV) [WO 2008021927A2、TO 2009020825AU WO 2009020828AU WO 2010065668AU W02010065681AU W02010096302AU W02010096462AU W02010096777AU W02010111534AU W02010111673AU W02010117635AU W02010117977A1]，尤其已知专利RU 2452735(2012)RF，其中记载了式 A 的[(S)-1-((S)-2 -{5- [4- (4- {2- [ (S) -1- ((S) -2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-吡咯烷-2-基]-3H-咪 唑-4-基} - 丁 -1，3-二炔基）-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基）-2-甲基-丙 基]-氨基甲酸甲酯及其二盐酸盐A ? 2HC1。
[00061
A
[0007] 然而，由于这些分子的复杂性，所以纯化这些化合物是非常复杂的。
[0008] 因此，目前寻找新的高效抗黄病毒属药剂仍然是研发用于治疗宽泛和各种类型的 病毒感染的新的药理学药剂的主要方向之一。
[0009] 本发明的公开内容
[0010] 在本发明的上下文中，一般将术语定义如下：
[0011] "烷基"是指具有1-12个碳原子的脂肪族直链或支链烃链。支链是指具有至少一 个或多个"低级烷基"取代基的的烷基链。烷基可以具有一个或多个相同或不同结构的取代 基（"烷基取代基"），包括卤素、烯氧基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳酰基、氰基、羟基、 烷氧基、駿基、块氧基、芳烷氧基、芳氧基、芳氧幾基、烧硫基、杂芳硫基、芳烧硫基、芳基横 酰基、烷基磺酰基杂芳烷氧基、增环的杂芳基环烯基、增环的杂芳基环烷基、增环的杂芳基 杂环烯基、增环的杂芳基杂环基、增环的芳基环烯基、增环的芳基环烷基、增环的芳基杂环 烯基、增环的芳基杂环基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、杂芳烷氧羰基或R kaRk+1aN-、RkaR k+1aNC(= 〇)_、RkaRk+1 aNC( = S)-、RkaRk+1aNS02-，其中R ka和Rk+11皮此独立地表示"氨基取代基"，其含 义如本部分中所定义，例如氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂芳基，或R klPRk+1a 与所连接的N-原子一起通过RklP R k+1a形成4-7-元杂环基或杂环烯基。优选的烷基是 甲基、三氟甲基、环丙基甲基、环戊基甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、叔-丁基、 正-戊基、3-戊基、甲氧基乙基、羧甲基、甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、苄氧羰基甲基和吡 啶基甲氧羰基甲基。优选的"烷基取代基"是环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、 烧氧幾基、芳烷氧基、芳氧基、烧硫基、杂芳硫基、芳烧硫基、烷基横醜基、芳基横醜基、烧氧 羰基、芳烷氧羰基、杂芳烷氧羰基或R kaRk+1aN-、RkaR k+1aNC( = 〇)-、增环的芳基杂环烯基和增 环的芳基杂环基。
[0012] "氨基取代基"是指连接至氨基基团的取代基。氨基基团取代基表示氢、烷基、环烷 基、芳基、杂芳基、杂环基、酰基、芳酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基氨基 幾基、芳基氣基幾基、杂芳基氣基幾基、杂环基氣基幾基、烷基氣基硫代幾基、芳基氣基硫代 羰基、杂芳基氨基硫代羰基、杂环基氨基硫代羰基、增环的杂芳基环烯基、增环的杂芳基环 烷基、增环的杂芳基杂环烯基、增环的杂芳基杂环基、增环的芳基环烯基、增环的芳基环烷 基、增环的芳基杂环烯基、增环的芳基杂环基、烷氧羰基烷基、芳烷氧羰基烷基、杂芳烷氧羰 基烷基。
[0013] "活性成分"（药物物质）是指合成或其它（生物技术、植物、动物、微生物等）来 源的生理学活性化合物，其显示药理学活性，其为用于生产和制备药剂的药物组合物的活 性成分。
[0014] "药剂是片剂、胶囊剂、注射剂、软膏剂和其它预备形式的化合物（或作为药物 组合物的化合物的混合物），其旨在用于恢复、改善或改变人和动物的生理功能，并且用于 治疗和预防疾病，用于诊断、麻醉、避孕、美容等。
[0015] "治疗药盒"表示同时施用的两种或多种药剂的组合，所述两种或多种药剂显示不 同的药理学作用机制并且定向于参与疾病过程中的不同生物靶标。
[0016] "药物组合物"是指包含通式I的化合物和选自至少一种如下的成分：药学上可接 受的和药理学相容性填充剂、溶剂、稀释剂、载体、助剂、分配剂和传感剂、递送剂，例如防腐 剂、稳定剂、填充剂、崩解剂、增湿剂、乳化剂、悬浮剂、增稠剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、抗菌 剂、杀菌剂、润滑剂和延长递送的控制剂，其选择和适当的比例取决于施用的类型方式以及 剂量。适合的悬浮剂的实例为乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯、山梨醇和山梨醇醚、微晶纤维 素、氢氧化错氧化物（aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶（tragacant)及其 混合物。可以用各