一种碳青霉烯类抗生素母核map的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药中间体领域，具体涉及一种碳青霉烯类抗生素母核MP的合成方 法。
【背景技术】
[0002] 碳青霉烯类抗生素是20世纪70年代开始研发探究的一类全新结构的β -内酰胺 类抗生素。该类药物拥有抗菌活性极强、抗菌谱极广、且对内酰胺酶非常稳定、毒性较 低等优点，基于这些难得的素质，如今其已经是临床治疗细菌混合性感染，尤其是重症及术 后细菌严重感染的一类甚为有效的抗菌药物，并在全球抗生素市场上已占据无法取代的重 要地位。
[0003] 1976年，美国的默克公司研究者从牲畜链霉菌发酵液中提取出硫霉素，这是历史 上第一个碳青霉烯类抗生素，并发现它对多种能使人类致病的细菌都有一定的拮抗作用。
[0004] 在当今已知的抗生素当中，碳青霉烯类抗生素是抗菌作用极强、抗菌谱极广的一 类抗菌药物。从已经上市的几种碳青霉烯类药物的临床应用来看，其所具有的良好的疗效 已得到社会及临床的肯定。但是该类药物进入我国时间不长，国内临床应用的基本上是进 口药物，主要原因是其母核难以合成。美罗培南是唯一在国内投入了生产的，并且有4家国 内药企已经通过国家药品监督管理局的审批，可以进行生产美罗培南的相关产品。如今此 类药物的市场增长得非常迅猛。其中国际上2009年碳青霉烯类抗生素的世界销售额约占 抗生素市场的10%份额，达到了 30亿美元。在国内2005~2008年碳青霉烯类抗生素市场 持续上升，其中2008年该类药物销售金额达22. 64亿元，而且还在继续增长中。近年来，随 着我国对抗生素不加限制地大量使用，使得致病菌耐药性不断增加，甚至发生多重耐药菌 的感染及完全耐药菌株的产生，对于临床抗感染治疗来说是一种严峻的考验。然而碳青霉 烯类抗生素在国内的临床治疗的使用时问并不长，还不足以显现明显的耐药性，加上此类 药物有对多种耐药菌都均有很高的活性且抗菌谱广，不良毒副反应少而轻等显著特点，使 其成为临床对抗耐药菌株有力的武器。
[0005] 随着我国抗生素工业的发展，且当下严重存在的临床耐药菌问题，碳青霉烯类抗 生素无疑是一种对于重症感染的治疗十分有效的药物。而合成该类抗生素的关键中间体母 核MP的制备就显得尤其重要，其生产方法的优化改良将会产生巨大的社会经济效益。
[0006] 现有技术中的MAP合成方法的三废较多，已经不能满足对环保的要求。
【发明内容】
[0007] 本发明要解决的技术问题是提供一种碳青霉烯类抗生素母核MP的合成方法。
[0008] 本发明的技术方案是：一种碳青霉烯类抗生素母核MP的合成方法，其特征在于， 包括以下步骤：
[0009] 1)在氮气保护的反应容器中加入丙二酸对硝基苄醇单酯、二氯甲烷、无水氯化镁， 并在室温下滴加三乙胺，反应2~3h，得到无水镁盐；
[0010] 2)在氮气保护的反应容器中加入4-MBA、二氯甲烷、N，N-羰基-二咪唑（⑶I)和 无水镁盐，在20~30 °C下保温7~8h，降温至20~30 °C后加入盐酸，搅拌20~30min，静 置分层并分离有机层得到中间体A的有机溶液；
[0011] 3)向中间体A的有机溶液中加入甲苯磺酰叠氮，升温至50°C反应1~2h，在40~ 45°C下进行浓缩得到棕黄色油状物，然后向棕黄色油状物中加入异丙醇，降温至5~KTC 进行结晶，固液分离得到中间体B ;
[0012] 4)将中间体B加入至丙酮和水中，加温至40~50°C，反应10~llh，然后加入氢 氧化钠溶液调节pH至中性，减压蒸馏并过滤得到滤饼为中间体C ;
[0013] 5)向反应容器中加入中间体C、乙酸乙酯、辛酸铑催化剂升温至70~75°C保温 20~30min，冷却至_5°C，并在_5°C以下滴加二苯氧基磷酰氯和二异丙基乙胺，搅拌30~ 50min后，进行分层，向有机层中加入二苯氧基磷酰氯，反应结束后，将有机层分离并进行结 晶，过滤后得到MAP。
[0014] 进一步，步骤1)中丙二酸对硝基苄醇单酯7~8重量份、二氯甲烷10~15重量 份、无水氯化镁1~2重量份、二乙胺1~2重量份。
[0015] 进一步，步骤2)中4-MBA 10~15重量份、二氯甲烷20~30重量份、⑶I 5~6 重量份。
[0016] 进一步，步骤3)中甲苯磺酰叠氮5~10重量份。
[0017] 进一步，步骤5)中乙酸乙酯40~50重量份、辛酸铑催化剂0. 1~0. 2重量份、二
苯氧基磷酰氯5~10重量份、二异丙基乙胺2~5雷量份。
[0018] 进一步，中间体A的结构式为
[0019] 进一步，中间体B的结构式为
[0020] 进一步，中间体C的结构式为
[0021] 本发明的合成路线是：
[0022]
[0023] 与现有技术相比，本发明重新设计了一条MP的合成路线，提高了合成效率，并且 反应原料价格较低，反应条件不苛刻，相对降低了能耗和成本，并且三废相对较低，符合对 环保的要求。
【具体实施方式】
[0024] 实施例1
[0025] -种碳青霉烯类抗生素母核MP的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0026] 1)在氮气保护的反应容器中加入丙二酸对硝基苄醇单酯、二氯甲烷、无水氯化镁， 并在室温下滴加三乙胺，反应3h，得到无水镁盐；
[0027] 2)在氮气保护的反应容器中加入4-MBA、二氯甲烷、⑶I和无水镁盐，在30°C下保 温7~8h，降温至25°C后加入盐酸，搅拌30min，静置分层并分离有机层得到中间体A的有 机溶液；
[0028] 3)向中间体A的有机溶液中加入甲苯磺酰叠氮，升温至50°C反应2h，在40°C下进 行浓缩得到棕黄色油状物，然后向棕黄色油状物中加入异丙醇，降温至5~KTC进行结晶， 固液分离得到中间体B ;
[0029] 4)将中间体B加入至丙酮和水中，加温至45°C，反应llh，然后加入氢氧化钠溶液 调节pH至中性，减压蒸馏并过滤得到滤饼为中间体C ;
[0030] 5)向反应容器中加入中间体C、乙酸乙酯、辛酸铑催化剂升温至75°C保温20min， 冷却至-5°C，并在_5°C以下滴加二苯氧基磷酰氯和二异丙基乙胺，搅拌30~50min后，进 行分层，向有机层中加入二苯氧基磷酰氯，反应结束后，将有机层分离并进行结晶，过滤后 得到MAP。
[0031] 进一步，步骤1)中丙二酸对硝基苄醇单酯8重量份、二氯甲烷15重量份、无水氯 化镁1重量份、二乙胺1重量份。
[0032] 进一步，步骤2)中4-MBA 15重量份、二氯甲烷30重量份、⑶I 5重量份。
[0033] 进一步，步骤3)中甲苯磺酰叠氮5重量份。
[0034] 进一步，步骤5)中乙酸乙酯40重量份、辛酸铑催化剂0. 1重量份、二苯氧基磷酰 氯10重量份、二异丙基乙胺5重量份。
[0035] 实施例2
[0036] -种碳青霉烯类抗生素母核MP的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0037] 1)在氮气保护的反应容器中加入丙二酸对硝基苄醇单酯、二氯甲烷、无水氯化镁， 并在室温下滴加三乙胺，反应2h，得到无水镁盐；
[0038] 2)在氮气保护的反应容器中加入4-MBA、二氯甲烷、⑶I和无水镁盐，在20°C下保 温7h，降温至20°C后加入盐酸，搅拌20min，静置分层并分离有机层得到中间体A的有机溶 液；
[0039] 3)向中间体A的有机溶液中加入甲苯磺酰叠氮，升温至50°C反应lh，在40°C下进 行浓缩得到棕黄色油状物，然后向棕黄色油状物中加入异丙醇，降温至5°C进行结晶，固液 分离得到中间体B ;
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