一种低溶剂残留盐酸头孢替安酯的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种广谱抗感染药物盐酸头孢替安酯的合成 方法。
[0002]
【背景技术】
[0003] 盐酸头抱替安酯，英文名Cefotiam Hexetil Hydrochloride，化学名 (6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基）乙酰氨基]-3-[[[1-[2-(Ν，Ν-二甲基氨基）乙 基]-IH-四氮唑-5-基]硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧 酸1-(环己烷氧基碳酰氧基）乙酯二盐酸盐，是由日本武田制药最早开发的，系注射用盐酸 头孢替安进行酯化而成的口服抗生素。本品自身并无抗菌作用，是口服后在肠道粘膜迅速 水解为头孢替安（CTM)而被吸收。CTM对革兰阳性和阴性菌的都有较好的抗菌活性，而且对 β -内酰胺酶稳定。盐酸头孢替安酯最大的优势是其安全性，可以口服，给药方便，而且适用 于儿童用药，为患者的健康提供更加有力的保障。头孢菌素具有高效、低毒和广谱等优点， 在临床上得到大量使用。我国人口众多，头孢菌素类产品市场前景广阔。作为口服制剂，头 孢替安酯克服了盐酸头孢替安只能注射的缺点，因此在未来的市场有好的潜力。
[0004] 目前国内已有数家公司申报注册盐酸头孢替安酯作为3类新药上市。但是由于原 料含b-内酰胺环化学结构，具有对酸、碱及温度的不稳定性，对合成技术有较高要求。现有 的合成技术制备的产品杂质、溶剂残留含量偏高，酯化步骤收率偏低，具有明显的缺陷，导 致规模化生产成本较大，以及产品质量不稳定，所以在合成工艺技术方面迫切需要改进、创 新。
[0005]
目前已公开的盐酸头孢替安酯的合成技术，可见于数篇专利或公开专利申请 (如 CN101948476B， CN101993449B， CN102127093B， CN102895213B， CN102127093B， CN101993449B，CN101948476B，CN101955493A等）。一般的工艺步骤是以1-氯乙基环己基 碳酸酯为原料制备1-碘乙基环己基碳酸酯。通过盐酸头孢替安制成钾盐，该钾盐与碘乙 基环己基碳酸酯进行酯化反应形成头孢替安酯；头孢头孢替安酯在有机溶剂中与氯化氢或 氯化氢溶液(非水溶液）反应形成盐酸头孢替安酯。盐酸头孢替安酯的精制过程一般是在 有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、异丙醚等中结晶或者打浆，过滤后得到湿品。湿品在 室温下真空干燥制得成品，典型的例子如公开专利申请CN101948476A描述的技术。但是， 现有的合成技术无论是在1-碘乙基环己基碳酸酯或者头孢替安的酯化工艺过程都有明显 的缺陷。比如已公开的1-碘乙基环己基碳酸酯的合成技术(如专利CN101619069A中描述 的)，一般是通过1-氯乙基环己基碳酸酯在乙腈中与碘化钠发生置换取代反应制成，但该方 法反应不完全，转化率只有80%左右，导致原料浪费，从而增加制备成本。我们对现有工艺 技术做了改进，碘化反应中加入无水氯化钙粉末或分子筛作催化剂，使碘代转化率得到95% 左右，提高了 1-碘乙基环己基碳酸酯的收率，从而提高了原料1-氯乙基环己基碳酸酯的利 用率。在酯化及成品精制工艺方面，根据我们开发盐酸头孢替安酯工艺的经验，以及文献报 道和对多个现有公开技术的验证，我们看到现有的盐酸头孢替安酯的合成工艺技术，成品 盐酸头孢替安酯溶剂残留（如乙醇、丙酮、异丙醇）等都偏高，普通高于〇. 5%，不符合中国药 典对化学药物溶剂残留的规定要求(三类溶剂)。由于盐酸头孢替安酯对热不稳定性，不能 通过提高干燥温度的办法来去除产品溶剂残留，只能寻求新的方法。专利CN101948476B报 道的超临界CO 2去除有机溶剂的方法，需要专门的设备，设备昂贵，生产成本高，难以实现规 模化生产。我们在制备盐酸头孢替安酯成品时，首先制成水溶液，然后进行冷冻干燥，避免 了有机溶剂，成品未检出任何有机溶剂。该技术完全消除了有机溶剂残留，而且在相对较低 的温度制备成品，最大限度地避免了杂质的产生。此外，我们对酯化反应温度做了优化，发 现最佳反应温度为-10 °C。现有的技术，都没有报道酯化步骤的最佳反应温度。我们通过 实验验证，反应温度在-15 ~ -20 °C时，收率偏低，摩尔收率只有50%左右，即以63. 75g的 盐酸头孢替安为原料只能制得35-40g头孢替安酯。很明显，当反应温度过低时，反应不完 全，1-碘乙基环己基碳酸酯利用率偏低从而导致收率偏低。其它的公开技术，收率都低于本 发明的收率，比如专利CN101993449B描述的收率为60%。此外，其它公开的工艺技术，描 述的酯化反应温度多在在〇 ~ -5 °C，反应温度相对较高，容易发生产物-> D3-异构体的转 换，因此在此反应温度下，有关物质，尤其D3-副产物(有关物质1)含量相对较高，因而产物 纯度偏低。如专利CN101948476B，酯化反应温度在-5 °C，成品纯度只有97.0%。
[0006]
【发明内容】
[0007] 有鉴于上面描述的情况，本发明的目的是克服现有盐酸头孢替安酯合成方法中 存在的问题，提供一种溶剂残留低、收率纯度较高、实用的合成盐酸头孢替安酯的合成工艺 步骤。我们以盐酸头孢替安(市售)为原料，经过三步反应制得盐酸头孢替安酯。本发明采 用如下合成路线：
具体步骤如下： 以盐酸头孢替安(市售）为起始原料，经过下列工艺步骤制得盐酸头孢替安酯： 步骤1:向反应罐中加入乙腈、无水Nal、细粉状CaCl2，搅拌下加热到50 °C。向上述 混合体系中加入1-氯乙基环己基碳酸酯，在45 ~ 50 °C搅拌。反应结束后，在40 °C减压 浓缩至干。浓缩残留物冷却至0 ~ 10 °C，依次加入二氯甲烷、纯化水，搅拌溶解，静置、分 层，收集有机层。向有机层中加入饱和Na2S 2(V5H20溶液中，在0 ~ 10 °C搅拌、静置、分层， 收集有机层，用饱和NaHOV^液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩至干。残留物于5 °C以 下保存。
[0008] 步骤2 :室温下在反应器中加入碳酸氢钾、纯化水、丙酮，搅拌混合，向混合体系 中缓慢加入盐酸头孢替安，搅拌使反应完全。向反应体系中加入丙酮，搅拌，然后静置、分 层。倾去上层清液得到头孢替安钾盐。在室温下将N，N-二甲基乙酰胺（DMA)加入到头孢替 安的钾盐，搅拌使钾盐溶解。将混合液冷却至-6 ~ -15 °C，然后快速将1-碘乙基-环己 基碳酸酯加入到混合液中。控温-6 ~ _15°C搅拌。将酯化反应液加入到乙酸乙酯与NaHSO3 溶液混合混合体系中。搅拌、静置、分层，收集有机层。将冷的纯化水、35%的盐酸同时滴加 到有机层中。搅拌、静置、分层，收集水层。将水层用乙酸乙酯洗涤。洗涤后的水层，在 室温减压抽除残余乙酸乙酯。加入纯化水稀释，冷却至5 °C，获得盐酸头孢替安酯的水溶 液。向该水溶液中加入CH2Cl2，冷却至5 °C。用2. 5%的氨水调节溶液的PH至7. 5~8.0。 静置、分层，收集有机层。有机层用〇.7%NaHC03溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。将有机层减压 浓缩至总体积的1/4,加入到丙酮异丙醚的混合液，搅拌，然后滴加异丙醚，搅拌结晶。在室 温减压浓缩至剩余至约1/2原溶液体积。在0 ~ 5 °C，静置、结晶，获得头孢替安酯的混 悬液。过滤，用异丙醚洗涤，在40 °C真空干燥，得头孢替安酯白色固体。
[0009] 步骤3 :在反应容器中放入头孢替安酯52. 0g，加入水310mL，搅拌形成悬浮混 合液。将15%的盐酸溶液40g冷却至5 °C，加入到混悬液中，在0 ~ 5 °C下搅拌1小时，完 全溶清。将化合物溶液进行冷东干燥(冷冻温度-30 °C，真空度0.0 ltorr)，得到白色粉末 盐酸头孢替安酯，57. 4g，收率70. 0%。
[0010] 在本发明优选的实施方案中，步骤（1)所述的溶剂为乙腈、1，4-二氧六环，优选 乙腈；所用反应催化剂为无水氯化钙、分子筛，优选无水氯化钙。反应温度为40 ~ 50 °C，优 选50 °C。1-氯乙基碳酸酯、碘化钠摩尔配比为I: I. 0~1:1. 5,优选1:1. 3。
[0011] 在本发明的优选方案中，步骤（2)所述的反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二 甲基乙酰胺，优选N，N-二甲基乙酰胺。摩尔配比为头孢替安钾盐：1_碘乙基-环己基碳酸 酯为I: I. 0~ 1:5. 0,优选I :3. 3 ;反应温度为-5~-15 °C，优先-10 °C。
[0012] 在本发明的优选方案中，步骤⑶所述的盐酸试剂是10%-25%盐酸，优选15%盐 酸。冷冻温度为-20~-40 °C，优选-30 °C。真空度为13.3~1.33pa，优选1.33pa。头孢 替安酯、盐酸摩尔配比为头孢替安酯：盐酸1:2。
[0013] 与现有技术相比，本发明的有益技术效果体现在：本发明制备的盐酸头孢替安酯 有机溶剂残留极低（未检出），纯度98. 5%以上，如上所述的工艺路线总收率60%以上，明显 优于文献报道。
【附图说明】
[0014] 图1是盐酸头孢替安酯（（6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基）乙酰氨 基]-3-[[[1-[2-(Ν，Ν-二甲基氨基）乙基]-IH-四氮唑-5-基]硫]甲基]-8-氧代-5-硫 杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸1-(环己烷氧基碳酰氧基）乙酯)? NMR谱图。
[0015] 图2是盐酸头孢替安酯（（6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基）乙酰氨 基]-3-[[[1-[2-(Ν，Ν-二甲基氨基）乙基]-IH-四氮唑-5-基]硫]甲基]-8-氧代-5-硫 杂-1-氮杂双